Структурна форма та графи молекул. Доповідь: Теорія Графів у хімії та невирішені завдання. Уривок, що характеризує Молекулярний граф

Вивчення зв'язку властивостей речовин зі своїми будовою – одне з основних завдань хімії. Великий внесок у її вирішення внесла структурна теорія органічних сполук, до творців якої входить великий російський хімік Олександр Михайлович Бутлеров (1828-1886). Саме він першим встановив, що властивості речовини залежать не тільки від її складу (молекулярної формули), а й від того, у якому зв'язані між собою атоми в молекулі. Такий порядок назвали "хімічною будовою". Бутлеров передбачив, що складу C 4 H 10 можуть відповідати дві речовини, що мають різну будову – бутан та ізобутан, і підтвердив це, синтезувавши останню речовину.

Ідея про те, що порядок сполуки атомів має ключове значення для властивостей речовини, виявилася дуже плідною. На ній засноване представлення молекул за допомогою графів, у яких атоми відіграють роль вершин, а хімічні зв'язки між ними – ребер, що з'єднують вершини. У графічному поданні довжини зв'язків та кути між ними ігноруються. Описані вище молекули C 4 H 10 зображаються такими графами:

Атоми водню у таких графах не вказуються, оскільки їх розташування можна однозначно встановити структурою вуглецевого скелета. Нагадаємо, що вуглець в органічних сполуках чотиривалентний, тому у відповідних графах від кожної вершини може відходити не більше чотирьох ребер.

Графи – це математичні об'єкти, тому можна характеризувати з допомогою чисел. Звідси з'явилася ідея виражати будову молекул числами, пов'язаними із структурою молекулярних графів. Ці числа у хімії називають «топологічними індексами». Розрахувавши який-небудь топологічний індекс для великої кількості молекул, можна встановити зв'язок між його значеннями та властивостями речовин, а потім використовувати цей зв'язок для передбачення властивостей нових, ще не синтезованих речовин. На даний момент хіміками та математиками запропоновані сотні різноманітних індексів, що характеризують ті чи інші властивості молекул.

1. Методи розрахунку топологічних індексів

Способи розрахунку топологічних індексів можуть бути найрізноманітнішими, але вони повинні задовольняти цілком природним вимогам:

1) кожній молекулі відповідає свій, індивідуальний індекс;

2) близькі за властивостями молекули мають схожі індекси.

Подивимося, як реалізується ця ідея з прикладу граничних вуглеводнів – алканов. Ключовим для побудови багатьох індексів служить поняття "матриці відстаней" D. Так називають матрицю, елементи якої показують число ребер, що розділяють відповідні вершини молекулярного графа. Побудуємо цю матрицю для трьох ізомерних вуглеводнів складу C 5 H 12 . Для цього зобразимо їх молекулярні графи та перенумеруємо вершини (довільно):

Діагональні елементи матриці відстаней для вуглеводнів дорівнюють 0. У першому графі вершина 1 пов'язана з вершиною 2 одним ребром, тому елемент матриці d 12 = 1. Аналогічно, d 13 = 2, d 14 = 3, d 15 = 4. Перший рядок у матриці відстаней нормального пентана має вигляд: (0 1 2 3 4). Повні матриці відстаней для трьох графів:

молекула хімія топологічний індекс

Відстань між вершинами залежить від порядку їх перерахування, тому матриці відстаней симетричні щодо діагоналі.

Перший топологічний індекс, який відбиває структуру молекулярного графа (G), було запропоновано 1947 р. Вінером . Він визначається як сума діагональних елементів матриці відстаней плюс напівсума її недіагональних елементів:

(1)

Для зазначених вище графів, відповідних пентан C 5 H 12 індекс Вінера приймає значення 20, 18 і 16. Можна припустити, що він описує ступінь розгалуженості вуглеводню: найбільші значення відповідають найменш розгалуженим вуглеводням. Зі збільшенням довжини вуглецевого скелета індекс Вінера зростає, тому що в матриці відстаней стає більше елементів. Статистичний аналіз на прикладі кількох сотень вуглеводнів показав, що індекс Вінера корелює з деякими фізичними властивостями алканів: температура кипіння, теплоти випаровування, молярний об'єм.

Інший тип індексів заснований не так на відстанях між вершинами, але в числі найближчих сусідів кожної вершини. Як приклад розрахуємо індекс Рандича, який визначається так:

(2)

де vi– ступінь i-ї вершини, тобто кількість ребер, що від неї відходять. Для зазначених вище графів індекс Рандича дорівнює:

(3)

(4)

(5)

Цей індекс також зменшується зі збільшенням рівня розгалуженості вуглецевого скелета і може бути використаний для опису фізичних властивостей алканів.

Алкани – найнудніший з хімічної погляду тип органічних молекул, оскільки він містить ніяких «особливостей» – подвійних і потрійних зв'язків чи атомів інших елементів, крім водню і вуглецю (такі елементи називають гетероатомами). Введення гетероатомів до складу молекул може кардинально змінити властивості речовини. Так, додавання всього одного атома кисню перетворює досить інертний газоподібний етан. 2 H 6 в рідкий етанол C 2 H 5 OH, що виявляє досить високу хімічну та біологічну активність.

Отже, у топологічних індексах молекул, складніших, ніж алкани, треба враховувати присутність кратних зв'язків та гетероатомів. Це робиться шляхом присвоєння вершин і ребрів графів певних числових коефіцієнтів - "ваги". Наприклад, у матриці відстаней діагональні елементи можна визначити через заряд ядра Zi(нагадаємо, що для вуглецю Z = 6):

(6)

Недіагональні елементи визначаються підсумовуванням по ребрах, причому кожному ребру, що з'єднує атоми із зарядами Ziта Zj, надається вага

(7)

де b дорівнює порядку зв'язку між атомами (1 для одинарного зв'язку, 2 для подвійного, 3 для потрійного). Для звичайних одинарних зв'язків вуглець-вуглець, k = 1. Порівняємо індекси Вінера пропану C 3 H 8 і трьох близьких за складом кисневмісних речовин: пропилового спирту C 3 H 8 O, ізомерного йому ізопропілового спирту C 3 H 8 O та ацетону C 3 H 6 O.

Для цього розрахуємо за вказаними правилами матриці відстаней. У молекулярних графах зазначимо всі атоми, крім атомів водню.1) Пропан

2) У молекулі пропилового спирту кисень пов'язаний із крайнім атомом вуглецю:

Для одинарного зв'язку C-O ваговий коефіцієнт дорівнює 36/(68) = 0.75. Діагональний елемент матриці, що відповідає кисню:

d 44 = 1 – 6/8 = 0.25.

Для молекул, що містять гетероатоми, індекс Вінера перестає бути цілим. 3) У молекулі ізопропілового спирту кисень пов'язаний із середнім атомом вуглецю:

4) В ацетоні порядок з'єднання атомів – такий самий, як у ізопропіловому спирті, але зв'язок між вуглецем та киснем – подвійний:

Для подвійного зв'язку C=O ваговий коефіцієнт дорівнює 36/(268) = 0.375

Як видно, додавання гетероатома до структури алканів призводить до зростання індексу Вінера за рахунок збільшення розміру матриці відстаней. Додавання кратних зв'язків та збільшення ступеня розгалуження молекули зменшує цей індекс. Ці правила виконуються й у складніших молекул. Спочатку топологічні індекси розроблялися з метою передбачення фізико-хімічних властивостей речовин. Однак згодом їх почали застосовувати і для вирішення інших завдань. Розглянемо деякі з них. Один із додатків топологічних індексів пов'язані з класифікацією органічних сполук і створенням органічних баз даних. Завдання полягає в тому, щоб знайти такий індекс, який однозначно взаємно характеризує хімічну структуру і за яким цю структуру можна відновити. Необхідний індекс повинен мати хорошу дискримінуючу здатність, тобто розрізняти між собою навіть близькі за структурою молекули. Це завдання – грандіозна, оскільки органічних структур відомо вже понад 20 мільйонів. Її рішення, мабуть, буде знайдено через використання складових топологічних індексів.

1. Графічне подання молекул та їх властивостей – теорія графів у хімії

Вивчення зв'язку властивостей речовин зі своїми будовою - одне з основних завдань хімії. Великий внесок у її вирішення внесла структурна теорія органічних сполук, до творців якої входить великий російський хімік Олександр Михайлович Бутлеров (1828-1886). Саме він першим встановив, що властивості речовини залежать не тільки від її складу (молекулярної формули), а й від того, у якому зв'язані між собою атоми в молекулі. Такий порядок назвали "хімічною будовою". Бутлеров передбачив, що складу C 4 H 10 можуть відповідати дві речовини, що мають різну будову - бутан та ізобутан, і підтвердив це, синтезувавши останню речовину.

Ідея про те, що порядок сполуки атомів має ключове значення для властивостей речовини, виявилася дуже плідною. На ній засноване уявлення молекул за допомогою графів, у яких атоми грають роль вершин, а хімічні зв'язки між ними – ребер, що з'єднують вершини. У графічному поданні довжини зв'язків та кути між ними ігноруються. Описані вище молекули C4H10 зображуються такими графами:

Атоми водню у таких графах не вказуються, оскільки їх розташування можна однозначно встановити структурою вуглецевого скелета. Нагадаємо, що вуглець в органічних сполуках чотиривалентний, тому у відповідних графах від кожної вершини може відходити не більше чотирьох ребер.

Графи – це математичні об'єкти, тому їх можна характеризувати за допомогою чисел. Звідси з'явилася ідея виражати будову молекул числами, пов'язаними із структурою молекулярних графів. Ці числа у хімії називають «топологічними індексами». Розрахувавши який-небудь топологічний індекс для великої кількості молекул, можна встановити зв'язок між його значеннями та властивостями речовин, а потім використовувати цей зв'язок для передбачення властивостей нових, ще не синтезованих речовин. На даний момент хіміками та математиками запропоновані сотні різноманітних індексів, що характеризують ті чи інші властивості молекул.

Інфрачервоні спектри молекул

На відміну від видимого та ультрафіолетового діапазонів, які обумовлені головним чином переходами електронів з одного стаціонарного стану до іншого...

Дослідження будови органічних сполук за допомогою фізичних методів

Різні положення молекул у тривимірному просторі зводяться до поступального, обертального та коливального руху. Молекула, що складається з N атомів, має всього 3N ступенів свободи руху.

Квантовохімічне вивчення фотофізичних властивостей поліаніліну

Квантовохімічні розрахунки геометрії та розподілу електронної щільності для збуджених станів, виконані будь-яким методом, становлять інтерес, тому що тут навіть напівкількісні результати виявляються дуже корисними.

Макромолекулі лінійних аморфних полімерів

Молекула - найдрібніша частинка речовини, що володіє її основними хімічними властивостями і складається з атомів, з'єднаних між собою хімічними зв'язками. Молекулі можуть відрізнятися між собою природою чи кількістю атомів.

2.1 Опис вимірювання, складання його моделі та виявлення джерел невизначеності Будь-який процес вимірювання можна представити у вигляді послідовності виконуваних операцій.

Методика розрахунку невизначеностей вимірювань вмісту свинцю в цукерках, крупі, зерні та продуктах його переробки (хлібі та хлібобулочних виробах) методом інверсійної вольтамперометрії на аналізаторах типу ТА

Якщо мірою невизначеності є сумарна стандартна невизначеність, то результат може бути записаний так: у (одиниць) при стандартній невизначеності uc(y) (одиниць). Якщо мірою невизначеності є розширена невизначеність U...

Розвиток періодичного закону. Залежність якості елементів від ядра його атома

Визначення порядкових номерів елементів за зарядами ядер їх атомів дозволило встановити загальну кількість місць у періодичній системі між воднем (що має порядковий номер у таблиці - 1), та ураном (порядковий номер якого - 92).

Автор Хімічна енциклопедія р.н. І.Л.Кнунянц

ГРАФІВ ТЕОРІЯв хімії область кінцевої математики, що вивчає дискретні структури, називають графами; застосовується на вирішення різних теоретич. та прикладних завдань.

Деякі основні поняття.Граф-сукупність точок (вершин) та сукупність пар цих точок (не обов'язково всіх), з'єднаних лініями (рис. 1, л). Якщо графі лінії орієнтовані (тобто. стрілками показано напрям зв'язку вершин), вони називають дугами, чи гілками; якщо неорієнтовані,-ребрами. Соотв. граф, що містить тільки дуги, називають орієнтованим або орграфом; тільки ребра-неорієнтованим; дуги і ребра змішані. Граф, що має кратні ребра, називають мультиграф; граф, що містить тільки ребра, що належать двом його непересічним підмножинам (частинам),-дводольним; дуги (ребра) і (або) вершини, яким відповідають певні ваги або числові значення к.-л. параметрів, зваженим. Шлях у графі-послідовність вершин і дуг, що чергується, в якій жодна з вершин не повторюється (наприклад, a, b на рис. 1,a); контур-замкнутий шлях, в якому перша та остання вершини збігаються (наприклад, f, h); петля-дуга (ребро), яка починається і закінчується в одній і тій же вершині. Ланцюг графа-послідовність ребер, у якій жодна з вершин не повторюється (наприклад, с, d, e); цикл-замкнутий ланцюг, в якому його початкова і кінцева вершини збігаються. Граф називають зв'язковим, якщо будь-яка пара його вершин з'єднана ланцюгом або шляхом; у протилежному випадку граф називають незв'язним.

Дерево-зв'язний неорієнтований граф, який не містить циклів чи контурів (рис. 1,б). Остовпий подграф деякого графа-його підмножина, що містить всі вершини і лише певні ребра. Основне дерево деякого графа-його остовний підграф, що являє собою дерево. Графи називають ізоморфними, якщо існує взаємно однозначна відповідність між сукупностями їх вершин та ребер (дуг).

Для вирішення задач ГРАФІВ ТЕОРІЯ т. та її додатків графи представляють за допомогою матриць (суміжності, інцидентності, дворядкових та ін), а також спец. числових показників. Наприклад, у матриці суміжності (рис. 1,в) рядки та стовпці відповідають номерам вершин графа, а її елементи приймають значення 0 та 1 (відповідно відсутність та наявність дуги між даною парою вершин); у матриці інцидентності (рис. 1, г) рядки відповідають номерам вершин, стовпці-номерам дуг, а елементи приймають значення 0, + 1 і - 1 (відповідно відсутність, наявність дуги, що входить у вершину і виходить з неї). найбільш уживані числові характеристики: число вершин (т), число дуг чи ребер (n), цикломатич. число, або ранг графа (п - т + k, де k-число зв'язкових підграф у незв'язному графі; наприклад, для графа на рис. 1,б ранг буде: 10-6 + 1 = 5).

Застосування ГРАФІВ ТЕОРІЯ т. базується на побудові та аналізі різних класів хімічних та хіміко-технологічних графів, які називають також топологією, моделями, тобто. моделями, які враховують лише характер зв'язку вершин. Дуги (ребра) та вершини цих графів відображають хімічний та хімічний-технол. поняття, явища, процеси чи об'єкти і відповідно до якостей. і кількісне взаємозв'язок чи певні відносини з-поміж них.

Мал. 1. Ілюстрація деяких основних понять: а-змішаний граф; б-осговне дерево (суцільні дуги a, h, d, f, h) та деякий подграф (пунктирні дуги с, с, д, k, I) орграфа; в, г-матриці відповідно до суміжності та інцидентності орграфа.

Теоретичні задачі. Хімічнаграфи дають можливість прогнозувати хімічні перетворення, пояснювати сутність і систематизувати деякі основні поняття хімії: структуру, конфігурацію, конформації, квантовомеханічні та статистико-механічні взаємодії молекул, ізомерію та ін. До хімічних граф відносяться молекулярні, дводольні та сигнальні графи кінетична рівнянь.

Молекулярні графи, що застосовуються в стереохімії та структурній топології, хімії кластерів, полімерів та ін., є неорієнтованими графами, що відображають будову молекул (рис. 2). Вершини і ребра цих графів відповідають відповідно атомам та хімічним зв'язкам між ними.

Мал. 2. Молекулярні графи та дерева: а, б – мультиграфи відповідно етилену та формальдегіду; в-мовляв. ізомерів пентану (дерева 4, 5 ізоморфні дереву 2).

У стереохімії органічних речовин найчастіше використовують мол. дерева -остовні дерева мовляв. графів, які містять лише всі вершини, що відповідають атомам С (рис. 2, а і б). Складання наборів мовляв. дерев та встановлення їх ізоморфізму дозволяють визначати мол. структури і знаходити повне число ізомерів алканів, алкенів та алкінів (рис. 2, в).

Мовляв. графи дають можливість зводити завдання, пов'язані з кодуванням, номенклатурою та структурними особливостями (розгалуженість, циклічність тощо) молекул різних сполук, до аналізу та зіставлення суто мат. ознак та властивостей мовляв. графів та його дерев, і навіть відповідних їм матриць. Для виявлення кількісних кореляцій між будовою молекул і фізично-хімічними (в т.ч. фармакологічними) властивостями з'єднання розроблено більше 20 так званої топологич. індексів молекул (Вінера, Балабана, Хосойї, Плата, Рандича та ін), які визначають за допомогою матриць та числових характеристик мовляв. дерев. Наприклад, індекс Вінера W = (m 3 + m)/6, де т-число вершин, що відповідають атомам С, корелює з мол. обсягами та рефракціями, ентальпіями освіти, в'язкістю, поверхневим натягом, хроматографіч. константами з'єднання, октановими числами вуглеводнів і навіть фізіол. активністю лік. препаратів.

Важливими параметрами мовляв. графів, що використовуються для визначення таутомерних форм даної речовини та їх реакційної здатності, а також при класифікації амінокислот, нуклеїнових кислот, вуглеводів та ін. ємності. Параметр обчислюється за формулою ентропії інформації Шеннона: , де p t -імовірність приналежності вершин m графа i-тому виду, або класу еквівалентності, k; i =, Параметр (Див. також Ентропія). Вивчення мовляв. структур типу неорганічних кластерів або стрічок Мебіуса зводиться до встановлення ізоморфізму відповідних мол. графів шляхом їх укладання (вкладання) у складні багатогранники (наприклад, поліедри у разі кластерів) або спец. багатовимірні поверхні (наприклад, риманові). Аналіз мовляв. графів полімерів, вершини яких відповідають мономерним ланкам, а ребра-хімічним зв'язкам між ними, дозволяє пояснити, наприклад, ефекти виключеного обсягу, що призводять до якостей. змін прогнозованих властивостей полімерів.

Мал. 3. Графи реакцій: а-дводольний; б-сигнальний рівнянь кінетики; r 1 г 2 -реакції; а 1-а 6-реагенти; k-константи швидкості р-цнй; s-комплексна змінна перетворення Лапласа.

Із застосуванням ГРАФІВ ТЕОРІЯ тощо і принципів штучного інтелекту розроблено програмне забезпечення інформаційно-пошукових систем у хімії, а також автоматизування. систем ідентифікації мовляв. структур та раціонального планування органіч. синтезу. Для практичної реалізації на ЕОМ операцій вибору раціональних шляхів хімічних перетворень з урахуванням ретросинтетич. (див. Ретросинтетичний аналіз) і синтонних принципів використовують багаторівневі розгалужені графи пошуку варіантів рішень, вершини яких відповідають мол. графам реагентів та продуктів, а дуги зображують перетворення речовин.

Мал. 4. Одноконтурна хіміко-технологічна система та відповідні графи: а-структурна схема; б, в-матеріальні потокові графи відповідно за загальним масовим витратам та витраті компонента А; г- тепловий потоковий граф; д-фрагмент системи рівнянь (f1 – f6) матеріального балансу, отриманої з аналізу графів на рис. 4, б і в; е-дводольний інформаційний орграф; ж-інформаційний граф, I-змішувач; II-реактор; ІІІ-ректифікаційна колона; IV-холодильник; I 1 -I 8-технол. потоки; q-масова витрата; H-ентальпія потоку; i. s та i*, s*- відповідно реальні та фіктивні джерела та стоки матеріальних та теплових потоків; с-концентрація реагенту; V-об'єм реактора.

Матричні уявлення мовляв. графів різних сполук еквівалентні (після перетворення відповідних елементів матриць) матричним методам квантової хімії. Тому ГРАФІВ ТЕОРІЯ т. застосовують при виконанні складних квантово-хімічних розрахунків: для визначення числа, властивостей та енергій мовляв. орбіталей, наприклад у комплексних сполуках, прогнозування реакційної здатності сполучених альтернантньгх і неальтернантних полієнів, виявлення ароматичних та антиароматичних властивостей речовин та ін.

Для вивчення в хімічній фізиці збурень у системах, що складаються з великої кількості частинок, використовують так звану діаграму Фейнмана-графи, вершини яких відповідають елементарним взаємодіям фізичних частинок, ребра- них шляхам після зіткнень. Зокрема, ці графи дозволяють досліджувати механізми коливальних реакцій та визначати стійкість реакційних систем.

Для вибору раціональних шляхів перетворення молекул реагентів при заданій множині відомих взаємодію використовують дводольні графи реакцій (вершини відповідають молекулам і цим реакціям, дуги-взаємодія молекул у реакції; рис. 3,a). Такі графи дозволяють розробляти діалогові алгоритми вибору оптимів. шляхів хімічний перетворень, для яких потрібно найм. кількість проміжних реакцій, мінім. число реагентів з переліку допустимих або досягається найбільше вихід продуктів.

Сигнальні графи рівнянь кінетики реакцій відображають системи кінетичних рівнянь, представлених в алгебраічно-операторній формі (рис. 3,б). Вершини графів відповідають так званій інформації. змінним, або сигналам, у вигляді концентрацій реагентів, дуги-взаємозв'язків сигналів, причому ваги дуг визначаються кінетичною константами. Такі графи застосовують щодо механізмів і кінетики складних каталітичних реакцій, складних фазових рівноваг при утворенні комплексних сполук, а також для розрахунку параметрів адитивних властивостей розчинів.

Прикладні завдання. Для вирішення багатовимірних завдань аналізу та оптимізації хіміко-технол. систем (ХТС) використовують наступний хіміко-технол. графи (рис. 4): потокові, інформаційно-потокові, сигнальні та графи надійності. До потокових граф, що є зважені орграфи, відносяться параметричні, матеріальні за загальним масовим витратам фізичних потоків і масовим витрат деяких хімічний компонентів або елементів, а також теплові графи. Перелічені графи відповідають фізично-хімічним перетворенням речовин та енергії в даній ХТС.

Параметріч. потокові графи відображають перетворення параметрів (масових витрат та ін) фізичних потоків елементами ХТС; вершини графів відповідають мат. моделям апаратів, а також джерелам і стокам зазначених потоків, а дуги-самим потокам, причому ваги дуг дорівнюють числу параметрів відповідного потоку. Параметріч. графи служать розробки алгоритмів аналізу технол. режимів багатоконтурних ХТС Такі алгоритми встановлюють послідовність розрахунку систем рівнянь мат. моделей окремих апаратів к.-л. системи визначення параметрів її вихідних потоків при відомих значеннях змінних вхідних потоків.

Матеріальні потокові графи відображають зміни витрат речовин у ХТС. Вершини графів відповідають апаратам, в яких трансформуються загальні масові витрати фізичних потоків і масові витрати деяких хімічних компонентів або елементів, а також джерел та стоків речовин потоків або даних компонентів; відповідно дуги графів відповідають фізичним потокам або фізичним і фіктивним (хімічне перетворення в-в апаратах) джерелам і стокам к.-л. компонентів, а ваги дуг дорівнюють масовим витратам обох типів. Теплові потокові графи відображають баланси теплоти ХТС; вершини графів відповідають апаратам, у яких змінюються витрати теплоти фізичних потоків, та, крім того, джерелам та стокам теплової енергії системи; дуги відповідають фізичним і фіктивним (фізично-хімічним перетворенням енергії в апаратах) тепловим потокам, а ваги дуг рівні ентальпіям потоків. Матеріальні та теплові графи використовують для складання програм автоматизування. розробки алгоритмів розв'язання систем рівнянь матеріальних та теплових балансів складних ГТС.

Інформаційно-пстокові графи відображають логіко-інформацію. структуру систем рівнянь мат. моделей ХТС; застосовуються для складання оптим. алгоритми розрахунку цих систем. Дводольний інформаційний. граф (рис. 4, е) неорієнтований або орієнтований граф, вершини якого відповідають рівнянням f l -f 6 і змінним q 1 - V, а гілки відображають їх взаємозв'язок. Інформацій. граф (рис. 4, ж) - орграф, що зображує порядок розв'язання рівнянь; вершини графа відповідають цим рівнянням, джерелам та приймачам інформації ХТС, а гілки-інформації. змінним.

Сигнальні графи відповідають лінійним системам рівнянь мат. моделей хіміко-технол. процесів та систем. Вершини графів відповідають сигналам (наприклад, температурі), гілки-зв'язків між ними. Такі графи використовують із аналізу статич. та динаміч. режимів багатопараметрич. процесів та ХТС, а також показників низки їх найважливіших властивостей (стійкості, чутливості, керованості).

Графи надійності застосовують до розрахунку різні показники надійності ХТС. Серед численних груп цих графів (наприклад, параметрич., логіко-функціональних) особливо важливі так звані дерева відмов. Кожне таке дерево-зважений орграф, що відображає взаємозв'язок безлічі простих відмов окремих процесів та апаратів ХТС, які призводять до безлічі вторинних відмов та результуючої відмови системи в цілому (див. також Надійність).

Для створення комплексів програм автоматизування. синтезу оптим. високонадійних виробництв (у тому числі ресурсозберігаючих) поряд із принципами мистецтв. інтелекту застосовують орієнтовані семантичні, чи смислові, графи варіантів рішень ХТС. Ці графи, які в окремому випадку є деревами, зображують процедури генерації безлічі раціональних альтернативних схем ХТС (наприклад, 14 можливих при розділенні ректифікацією п'ятикомпонентної суміші цільових продуктів) і процедури впорядкованого вибору серед них схеми, оптимальної за деяким критерієм ефективності системи (див. Оптимізація). ГРАФІВ ТЕОРІЯ т. використовують також розробки алгоритмів оптимізації тимчасових графіків функціонування устаткування багатоасортиментних гнучких виробництв, алгоритмів оптим. розміщення апаратури та трасування трубопровідних систем, алгоритмів оптим. управління хіміко-технол. процесами та виробництвами, при мережному плануванні їх роботи і т.д.

Зыков А. А., Теорія кінцевих графів, [ст. 1], Новосиб., 1969; Яцимирський К. Би., Застосування теорії графів у хімії, Київ, 1973; Кафаров Ст Ст, Перов Ст Л., Мешалкін Ст П., Принципи математичного моделювання хіміко-технологічних систем, М., 1974; Крістофідес Н., Теорія графів. Алгоритмічний підхід, пров. з англ., М., 1978; Кафаров Ст Ст, Перов Ст Л., Мешал кін Ст П., Математичні основи автоматизованого проектування хімічних виробництв, М., 1979; Хімічні додатки топології та теорії графів, за ред. Р. Кінга, пров. з англ., М., 1987; Chemical Applications of Graph Theory, Balaban A.T. (Ed.), N.Y.-L., 1976. Ст Ст Кафаров, Ст П. Мешалкін.

Хімічна енциклопедія. Том 1 >>

Залік із медичної хімії. Питання квитків з комп'ютерного молекулярного моделювання та методів QSAR.

Загальні відомості

Абревіатура QSAR є скороченням від англійської Quantitative Structure Activity Relationships, що в перекладі на російську мову означає Кількісне Співвідношення Структура Активність (тому іноді в російськомовній літературі використовують скорочення КССА).

Однією з найважливіших завдань сучасної хімічної науки є встановлення залежностей між структурою та властивостями речовин. Число новостворених нових органічних сполук постійно збільшується тому найактуальнішим завданням є кількісне передбачення конкретних властивостей для нових ще не синтезованих речовин на підставі певних фізико-хімічних параметрів окремих сполук.

Історично все почалося зі спроб вчених знайти кількісний зв'язок між структурами речовин та їх властивостями та висловити цей зв'язок у кількісному вигляді, наприклад у вигляді математичного рівняння. Це рівняння має відображати залежність одного числового набору (що представляють властивості) від іншого числового набору (що представляє структури). Виразити у числовому вигляді властивість досить просто – фізіологічну активність серії речовин можна виміряти кількісно. Набагато складніше чисельно виразити структури хімічних сполук. Для такого вираження нині QSAR використовуються звані дескриптори хімічної структури.

Дескриптор – параметр, що характеризує структуру органічного сполуки, причому отже помічаються якісь певні особливості цієї структури. У принципі дескриптором може бути будь-яке число, яке можна розрахувати із структурної формули хімічної сполуки – молекулярну вагу, число атомів певного типу (гібридизації), зв'язків чи груп, молекулярний об'єм, часткові заряди на атомах тощо.

Для передбачення фізіологічної активності QSAR зазвичай використовують дескриптори, розраховані на основі стеричних, топологічних особливостей структури, електронних ефектів, ліпофільності. Значну роль QSAR мають звані топологічні дескриптори. Структурні дескриптори відіграють важливу роль при оцінці міцності зв'язування досліджуваного з'єднання з молекулою-біомішенню, дескриптори електронних ефектів описують іонізацію або полярність сполук. Дескриптори ліпофільності дозволяють провести оцінку здатності розчинятися в жирах, тобто характеризує здатність ліків долати клітинні мембрани та різного роду біологічні бар'єри.

У методі QSAR структурна формула представляється як математичного уявлення - графа і оперується з допомогою спеціалізованого математичного апарату - теорії графів. Граф - математичний об'єкт, заданий безліччю вершин та набором упорядкованих чи невпорядкованих пар вершин (ребер). Теорія графів дозволяє вважати так звані інваріанти графів, які розглядаються як дескриптори. Застосовуються також складні фрагментні дескриптори, які оцінюють внесок різних частин молекули у загальне властивість. Вони значно полегшують дослідникам зворотне структурне конструювання невідомих сполук із потенційно високою активністю. Таким чином модель QSAR - це математичне рівняння (модель), за допомогою якого можна описати як фізіологічну активність (приватний випадок), так і взагалі будь-яку властивість, і в цьому випадку правильніше говорити про QSPR - кількісне співвідношення між структурою та властивістю.

Методологія QSAR працює в такий спосіб. Спочатку групу сполук з відомою структурою та відомими значеннями фізіологічної активності (отриманими з експерименту) ділять на дві частини: тренувальний та тестовий набір. У цих наборах цифри, що характеризують активність, вже співвіднесено з конкретною структурою. Далі вибираються дескриптори (нині придумано багато сотень дескрипторів, проте реально корисних досить обмежене число; існують різні підходи до вибору найбільш оптимальних дескрипторів). На наступному етапі будують математичну залежність (підбирають математичне рівняння) активності від обраних дескрипторів для з'єднань з тренувального (навчального) набору і в результаті отримують так зване QSAR-рівняння,

Правильність збудованого рівняння QSAR перевіряють на тестовому наборі структур. Спочатку обчислюють дескриптори кожної структури з набору тестової вибірки, потім підставляють їх у QSAR-рівняння, розраховують значення активності і порівнюють їх з вже відомими експериментальними значеннями. Якщо для тестового набору спостерігається хороший збіг розрахункових та експериментальних значень, то дане рівняння QSAR можна застосувати для передбачення властивостей нових, ще не синтезованих структур. Метод QSAR дозволяє, маючи у розпорядженні зовсім невелику кількість хімічних сполук з відомою активністю, передбачити необхідну структуру (або вказати напрямки для модифікації) і тим самим різко обмежити коло пошуків.

У розвинених країнах роботи в галузі QSAR ведуться постійно зростаючими темпами - застосування методів QSAR при створенні нових сполук із заданими властивостями дозволяє значно скоротити час та ресурси та здійснювати більш цілеспрямований синтез сполук, що мають необхідний заданий комплекс властивостей.

Запитання №3.Поняття про молекулярні графи та їх інваріанти. Типи дескриптор молекулярної структури. Поняття про топологічні індекси. Індекси Вінера, Рандіча, Кіра-Холла та інші топологічні індекси. QSAR із застосуванням топологічних індексів.

Молекулярний граф- зв'язний неорієнтований граф, що знаходиться у взаємно-однозначній відповідності до структурної формули хімічної сполуки таким чином, що вершинам графа відповідають атоми молекули, а ребрам графа - хімічні зв'язки між цими атомами. Поняття «молекулярний граф» є базовим для комп'ютерної хімії та хемоінформатики. Як і структурна формула, молекулярний граф є моделлю молекули, як і будь-яка модель, він відбиває далеко ще не всі властивості прототипу. На відміну від структурної формули, де завжди вказується, до якого хімічного елемента належить даний атом, вершини молекулярного графа може бути непоміченими - у разі молекулярний граф відбиватиме лише структуру, але з склад молекули. Так само ребра молекулярного графа можуть бути непоміченими - в такому разі не буде робитися різниця між ординарними та кратними хімічними зв'язками. У деяких випадках може використовуватися молекулярний граф, який відображає лише вуглецевий скелет молекули органічної сполуки. Такий рівень абстрагування зручний для обчислювального рішення кола хімічних завдань.

Природним розширенням молекулярного графа є реакційний граф, ребра якого відповідають утворенню, розриву та зміни порядку зв'язків між атомами.

«Підкреслимо, що саме в теорії Р. Бейдера вперше знайшла обґрунтування емпірична ідея адитивності, саме ця теорія дозволила надати суворий фізичний сенс цілій низці понять класичної теорії хімічної будови, зокрема, «валентному штриху» (зв'язковий шлях) та структурній хімічній формулі граф).

Топологічний індекс- інваріант (інваріант - термін, що означає щось незмінне) молекулярного графа у завданнях комп'ютерної хімії. Це деяке (зазвичай числове) значення (або набір значень), що характеризує структуру молекули. Зазвичай топологічні індекси не відображають кратність хімічних зв'язків та типи атомів (C,N,O і.т.д.), атоми водню не враховуються. До найвідоміших топологічних індексів відносяться індекс Хосої, індекс Вінера, індекс Рандича, індекс Балабана та інші.

Глобальні та локальні індекси

Індекс Хосої та індекс Вінера – приклади глобальних (або інтегральних) топологічних індексів, що відображають структуру цієї молекули. Бончев та Полянський запропонували локальний (диференціальний) індекс для кожного атома в молекулі. Як інший приклад локальних індексів можна навести модифікації індексу Хосої.

Дискримінуюча здатність та суперіндекси

Значення того самого топологічного індексу для кількох різних молекулярних графів можуть збігатися. Що менше таких збігів - то вище так звана дискримінуюча здатність індексу. Ця здатність є найважливішою характеристикою індексу. Для підвищення кількох топологічних індексів можуть бути об'єднані в один суперіндекс.

Обчислювальна складність

Обчислювальна складність є іншою важливою характеристикою топологічного індексу. Багато індексів, таких як індекс Вінера, індекс Рандича та індекс Балабана обчислюються за допомогою швидких алгоритмів, на відміну, наприклад, від індексу Хосої та його модифікацій, для яких відомі лише експоненційні за часом алгоритми.

Застосування

Топологічні індекси використовуються в комп'ютерній хімії для вирішення широкого кола загальних та спеціальних завдань. До цих завдань належать: пошук речовин із заздалегідь заданими властивостями (пошук залежностей типу «структура-властивість», «структура-фармакологічна активність»), первинна фільтрація структурної інформації для безповторної генерації молекулярних графів заданого типу, попереднє порівняння молекулярних графів при їх тестуванні на ізоморфізм та низку інших. Топологічний індекс залежить від структури молекули, але з її складу, тому молекули однакової структури ( лише на рівні структурних формул), але різного складу, наприклад, фуран і тіофен матимуть рівні індекси. Для подолання цієї проблеми було запропоновано ряд індексів, наприклад, індекси електронегативності.

При векторному описі хімічної структурі ставиться у відповідність вектор молекулярних дескрипторів, кожен з яких є інваріантом молекулярного графа.

Молекулярні дескриптори. Типи молекулярних дескрипторів.

Існуючі набори молекулярних дескрипторів можуть бути умовно поділені на такі категорії:

1. Фрагментні дескрипториіснують у двох основних варіантах - бінарномуі цілісному. Бінарні фрагментні дескриптори показують, чи міститься даний фрагмент (підструктура) у структурній формулі, тобто міститься даний подграф в молекулярному графі, що описує дану хімічну сполуку, тоді як цілі фрагментні дескриптори показують, скільки разів даний фрагмент (підструктура) міститься в структурній формулі. Тобто скільки разів міститься цей підграф у молекулярному графі, що описує цю хімічну сполуку. Унікальна роль фрагментних дескрипторів полягає в тому, що вони утворюють базис дескрипторного простору, тобто будь-який молекулярний дескриптор (і будь-яка молекулярна властивість), що є інваріантом молекулярного графа, може бути однозначно розкладений по цьому базису. Крім моделювання властивостей органічних сполук, бінарні фрагментні дескриптори у формі молекулярних ключів (скринів) та молекулярних відбитків пальців застосовуються при роботі з базами даних для прискорення підструктурного пошуку та організації пошуку за подобою.

2. Топологічні індекси.(Інформацію по них див. вище)

3. Фізико-хімічні дескриптори- це числові характеристики, одержувані внаслідок моделювання фізико-хімічних властивостей хіметичних сполук, чи величини, мають чітку фізико-хімічну інтерпретацію. Найбільш часто використовуються як дескриптори: ліпофільність (LogP), молярна рефракція (MR), молекулярна вага (MW), дескриптори водневого зв'язку, молекулярні об'єми та площі поверхонь.

4. Квантово-хімічні дескриптори- це числові величини, які отримуються в результаті квантово-хімічних розрахунків. Найчастіше в якості дескрипторів використовуються: енергії граничних молекулярних орбіталей (ЗЗМО та НСМО), часткові заряди на атомах і часткові порядки зв'язків, індекси реакційної здатності Фукуї (індекс вільної валентності, нуклеофільна та електрофільна суперделокалізуемість), енергії та вищі мультипольні моменти розподілу електростатичного потенціалу

5. Дескриптори молекулярних полів- це числові величини, що апроксимують значення молекулярних полів шляхом обчислення енергії взаємодії пробного атома, поміщеного у вузол решітки, з поточною молекулою. На побудові кореляцій між значеннями дескрипторів молекулярних полів і числовим значенням біологічної активності за допомогою методу найчастіших часткових квадратів (Partial Least Squares - PLS) засновані методи 3D-QSAR, найбільш відомим з яких є CoMFA .

6. Константи заступниківвперше були введені Л. П. Гамметом в рамках рівняння, яке отримало його ім'я, яке пов'язує константи швидкості реакції з константами рівноваги для деяких класів органічних реакцій. Константи заступників увійшли до практики QSAR після появи рівняння Ганча-Фуджити, що пов'язує біологічну активність з константами заступників та значенням ліпофільності. Нині відомо кілька десятків констант заступників.

7. Фармакофорні дескрипторипоказують, чи можуть найпростіші фармакофори, що складаються з пар або трійок фармакофорних центрів зі специфікованою відстанню між ними, містяться всередині молекули, що аналізується.

8. Дескриптори молекулярної подобивказують на міру подібності (молекулярної подоби) із сполуками з навчальної вибірки.

Індекс Вінера(англ. Wiener index), відомий також як число Вінера (англ. Wiener number), - топологічний індекс неорієнтованого графа, що визначається як сума найкоротших шляхів (англ.) d(vi,vj) між вершинами графа:

Індекс Рандіча (англ. Randić index), відомий також як індекс зв'язностінеорієнтованого графа, є сумою вкладів по ребрах, де v iі v j- вершини, що утворюють ребро, d(v k) - ступінь вершини v k:

Індекс Рандича характеризується непоганою диференціюючою здатністю, проте не є повним інваріантом. Для наведених нижче пар графів він збігається, хоча графи є ізоморфними.

Молекулярні графи та типи молекулярних структур

з "Застосування теорії графів у хімії"

Хімія відноситься до тих галузей науки, які погано піддаються формалізації. Тому неформальне застосування математичних методів у хімічних дослідженнях пов'язані переважно з тими напрямами, у яких вдається побудувати змістовні математичні моделі хімічних явищ.
Інший шлях іронікновення графів у теоретичну хімію пов'язаний із квантово-хімічними методами розрахунку електронної будови молекул.
У нервовому розділі обговорюються способи аналізу молекулярних структур у термінах графів, які використовуються потім для будови топологічних індексів і на основі кореляції типу структура - властивість, викладаються також елементи молекулярного дизайну.
Як відомо, речовина може перебувати у твердому, рідкому чи газоподібному стані. Стабільність кожної з цих фаз визначається умовою мінімуму вільної енергії та залежить від температури та тиску. Будь-яка речовина складається з атомів або іонів, які за певних умов можуть утворювати стійкі підсистеми. Елементний склад і відносне розташування атомів (ближній порядок) у такій підсистемі зберігаються досить довго, хоча її форма і розміри можуть змінюватися. Зі зменшенням температури або з увелпчегшем тиску відбувається зменшення рухливості цих підсистем, проте рух ядер (нульові коливання) не припиняються при абсолютному нулі температури. Такі стабільні зв'язкові утворення, що складаються з онечпого числа атолюв, можуть існувати в рідині, в нарах або в твердій речовині і називаються молекулярними системами.
МГ у перспективній проекції відбиває основні особливо-стп геометрії молекули і дає наочне уявлення про її структуру. Обговоримо у термінах МР деякі типи молекулярних структур. Розглянемо молекули, описи структури яких зручно використовувати плоскі реалізації графів. Найпростішим системам такого типу відповідають деревоподібні МГ.
У разі молекул етиленового ряду МГ містять лише вершини ступеня три (вуглець) та ступеня одиниця (водень). Обгцая формула таких сполук Н,г+2. Молекули СН+2 в основному стані зазвичай плоскі. Кожен атом вуглецю характеризується тригональним оточенням. В даному випадку можливе існування ізомерів типу цис-і транс-. У разі тг 1 структура ізомерів може бути складною.
Розглянемо тепер деякі молекулярні системи, які містять циклічні фрагменти. Як і у випадку вуглеводнів парафінового ряду, існують молекули, структури яких можна описати в термінах графів, що мають лише вершипи ступеня чотири та одиниця. Найпростішим прикладом такої системи є циклогексан (див. рис. 1.3,6), Зазвичай структуру циклогексапу описують у вигляді МГ у перспективному зображенні, опускаючи при цьому вершини ступеня одиниця. Для циклогексапу можливе існування трьох поворотних ізомерів (рис. 1.7).