Geni cytochróm p450. Cytochróm P450 a farmakokinetika liekov. Cytochróm a metabolizmus lykarov

cytochróm P450(CYP450) - veľká skupina enzýmov, ktoré sú zodpovedné za metabolizmus cudzích látok organický spoluk a drogové výrobky. Enzýmy z rodiny cytochrómov P450 pomôžu oxidovať biologickú transformáciu liečiv v mnohých endogénnych biologických organizmoch a v takom poradí detoxikovať funkciu. Za účasť cytochrómov sa pripisuje metabolizmus bakteriálnych tried lykarov, ako sú inhibítory protónovej pumpy, antihistaminiká, inhibítory retrovírusovej proteázy, benzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov.

Cytochróm P450 je komplex bilky s kovalentne viazaným hemom (metaloproteínom), ktorý zabráni použitiu kyseliny. Heme je zase komplex protoporfyrínu IX a dvojmocného atómu zaliz. Číslo 450 označuje, že zmeny hemu, obväzy s CO, predstavujú maximum nízkej hmotnosti pri 450 nm.

Cytochróm P-450 hrá úlohu nielen v metabolizme tekutín, ale aj pri transformácii hemoglobínu na bilirubín, syntéze steroidov a pri syntéze steroidov. Všetky izoformy cytochrómu P-450 sú kombinované do rodín CYP1, CYP2, CYP3. Uprostred rodín obrazov pedrodynov A, B, C, D, E. V hraniciach podrodín sú izoformy označené poradovým číslom. Napríklad CYP2C19 je názov 19. cytochrómu pedrodini „C“ z rodiny „2“. Celkovo existuje asi 250 rôznych typov cytochrómu P-450, z ktorých asi 50 je v ľudskom tele a iba niekoľko z nich (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) môže byť metabolizovaných predtým

Aktivita cytochrómov P -450 je podaná bez akýchkoľvek faktorov - kura, alkohol, alkohol, genetika, jedlo, choroby. Faktory Tsi sú zodpovedné za formu jednotlivé vlastnosti roboty enzýmov P-450 a iniciuje účinnú liečbu konkrétneho pacienta.

Význam cytochrómov P450 pre gastroenterológiu

Významne sa zvyšuje počet zvyšných hodín záujmu gastroenterológov o izoformy P450 CYP2C19 a CYP3A4 v ich úlohe v metabolizme starého benzimidazolu, do ktorého sa všetky lieky používajú na prípravu ATSO zo skupiny pump2. Klinicky sa však gén CYP2C19 u pacienta v najvýznamnejšom svete vyvinie na polymorfný gén, aby akumuloval hodnotu terapeutického účinku včasnej IPP.

V strede IPP lansoprazol najpravdepodobnejšie vyvinie CYP2C19, zatiaľ čo omeprazol a izomeprazol sú v menšine. Je tiež nižší ako rabeprazol, ktorý chráni pred infúziou o činnosti CYP2C19 na základe každej z týchto látok, takže sa ustáli v priebehu neenzymatického metabolizmu. Nadaє pantoprazol, ktorý používa infúziu na CYP2C19. Najinhibičnejší príliv na CYP3A4 in vitro v pantoprazole, dal (podľa zmeny účinku) omeprazol, ezomeprazol a rabeprazol a lansoprazol. U pacientov, ktorí vydávajú malé množstvo liekov, je IPP účinnejšia ako pantoprazol (Borin D.S.).

Metabolizmus piatich ingibitorov protónovej pumpy.
Viac tmavých šípok znamená zmysluplnejší metabolizmus.
Malý berie zo štatútu Marelli S., Pace F.

Aktívna účasť CYP3A4 je zodpovedná za metabolizmus domperidónu, cisapridu a mnohých ďalších typov.

Mnoho gastroenterologických prípravkov indukuje cytochróm CYP3A4, pričom ich samy vlievajú do farmakokinetiky špirálovito akceptovaných.

Problém interakcie

V súčasnej klinickej praxi je kombinácia konzumácie liekov široko rozšírená, čo je spojené s prejavom ochorenia dieťaťa alebo nedostatkom účinnej monoterapie. Pri kombinovanej terapii je možná interakcia. Viac ako jedna osoba prijala približne 56% pacientov mladších ako 65 rokov a 73% pacientov starších ako 65 rokov. Prijmite dva spôsoby, ako vyprodukovať až 6% pacientov. Ocenenie 5 (alebo 10) lіkіv zvyšuje frekvenciu interakcií až o 50 (alebo 100)%.

Potenciálne nebezpečná kombinácia elektród je vážnym kľúčovým problémom. Od dátumu 17 do 23% je považovaný za kombináciu kvapalín a potenciálne nie je bezpečný. Tilki v USA prostredníctvom neprenosnej interakcie úmrtí 48 000 chorôb v Riku. FDA vedel o obnove mnohých únikov (vrátane prokinetických cisapridov) prostredníctvom ich potenciálne nebezpečných interakcií s inými únikmi, ktoré sa objavili, vrátane smrteľných dedičstiev.

Hlavné mechanizmy interakcie medzi zmenami sa vykonávajú medzi zmenami vo farmakokinetike a farmakodynamike. Naybilsh іstotnymi, zgіdno šťastná správa, Є zmeny vo farmakokinetike v metabolizme tekutín za účasti cytochrómov P-450.

S pomocou nie bezpečného súlože є nedávno bolo objavené prepojenie IPP a klopidogrelu, ktoré stagnuje v liečbe chorôb pri ischemickom ochorení srdca. Aby sme znížili riziko gastrointestinálnych chorôb, sme chorí, keďže berieme kyselinu acetylsalicylovú v kombinácii s klopidogrelom, myslím IPP. Oscilácie bioaktivácie klopidogrelu sú spojené s účasťou CYP2C19 s IPP metabolizovanými cytochrómom, čo pravdepodobne znižuje aktiváciu a protidoštičkový účinok klopidogrelu. V rovnakom čase, 2009, na konferencii Asociácie srdcovej angiografie a osídlenia (SCAI) bol býkom predstavený dátum, ale naraz sa narodil deň choroby a IPP znamenalo riziko smrti. DZ) .

cytochróm CYP2C19

Izoforma P450 CYP2C19 (S-mefenytoínhydroxyláza) katalyzuje reakciu 5-hydroxylácie pyridínového kruhu a 5 “-detyetylácie v benzimidazolovom cykle.

Všetky typy mutácií CYP2C19 možno rozdeliť do troch skupín:

1. Žiadne mutácie (homozygoti), smrad a shvidky metabolizátor IPP.
2. To znamená, že mutácia hto m v jednej alele (heterozygot) je stredným typom metabolizmu.
3. Pokiaľ sú v oboch alelách mutácie, zápach je hlavným metabolizátorom IPP.

Rozsiahlosť genotypov v CYP2C19, typ metabolizmu a účinok IPP v prítomnosti kyslých chorôb, údaje v tabuľkách sú:

genotyp CYP2C19	Rozšírenie (Tkach S.M. ta in., 2006)			Typ metabolizmu	Obdobie IPP, T½, rok (Lapina T.L.)	Kyselinovo-ingibujuchuchový efekt IPP
		Európske preteky	Mongolská rasa
Žiadne mutácie (homozygoti)	90% európskej populácie	50,6 %	34,0 %	Shvidky	1	nízka
Mutácia v 1. alei (heterozygot)	10% európskej populácie	40,5 %	47,6 %	priemyselný	-	stredný
Mutácie v oboch uličkách	20-30% ázijskej populácie	3,3 %	18,4 %	povilny	2–10	vysoká

Väčšina metabolizérov vysokých aj nízkych hladín má dvakrát vyššiu koncentráciu IPP v krvnej plazme a periodicky. Polymorfizmus génu, ktorý je kódom izoformy 2C19, je zodpovedný za rýchlosť metabolizmu IPP u pacientov. Odporúča sa vykonať kontrolu v spojení s pidbir IPP prídavný pH meter(Khavkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

• CYP2C19 je extenzívne metabolizuje nastupnі Liky: tritsiklіchnіantidepresanti (amіtriptilіn, klomipramín, іmіpramіn), antidepresíva - selektívne іngіbіtor zvorotnogo zahoplennya serotonіnu citalopram antidepresívum - іngіbіtor MAO moklobemid antіkonvulsіonnie aj antіepelіptіcheskіe Costa (dіazepam, primіdon, fenіtoїn, fenobarbіtal, nordazepam) іngіbіtori protonnoї Pompey (omeprazol pantorazol, lansoprazol, rabeprazol a ezomeprazol), protimalarín proguanil, NPZP diklofenak a indometacín, ako aj: warfarín, gliklazid, klopidogrel, propranolol, cyklofosfosfamid,
• Silné služby CYP2C19: moklobemid, fluvoxamín, chloramfenikol (levomycetin)
• nešpecifické inhibítory CYP2C19: IPP omeprazol a lansoprazol, H2-blokátor cimetidín, nesteroidné antiapiká ​​a indometacín, ako aj fluoxetín, felbamát, ketokonazol, modafinisil, oxkarín
• Induktory CYP2C19: rifampicín, artemizinín, karbamazepín, noretisterón, prednizón, zombiy.

Infúzia rôznych genotypov CYP2C19 o účinnosti liečby Helicobacter pylori

U pacientov s genotypom „rýchlych“ metabolizátorov je indikovaný rýchly metabolizmus protónovej pumpy a antisekrečným účinkom je zníženie rýchlosti „fenotypov“ „fenotypov“ Riznitsya antisekrečným spôsobom viac nízky rіven eradikácia Helicobacter pylori v „rýchlych“ metabolizátoroch. V takom poradí je stále menšia a menšia účinnosť radiačnej terapie u pacientov s genotypmi „starých rodičov“ (88,9%) a „stredne pokročilých“ (82,7%) metabolizátorov potravín v prípade „mladých“ (div. Malyunok) .

Infúzia rôznych genotypov CYP2C19 o účinnosti liečby Helicobacter pylori.
BM - metabolizátory "shvidki", PM - "priemyselné" metabolizátory, MM - "povilny" metabolizátory (Mayev I.V. a in.)

Vzhľadom na to, že pre praktického lekára sú molekulárno-genetické pokroky neprístupné, je možné detekovať „rýchlych“ metabolizátorov na uchovanie syndrómu bolesti brucha na 3-4. Deň ako ucha pre IPP, ako aj krútiace sa defekty v pacient. V mojom srdci je nedostatok antisekrečného typu terapie v dôsledku stagnácie IPP možné overiť metódou dodatočného interného merania pH (Mayev I.V. et al.).

cytochróm CYP3A4

Enzým CYP3A4 katalyzuje reakciu sulfoxidu, čo vedie k schváleniu sulfoskupiny. CYP3A4 je jedným z najdôležitejších cytochrómov pre liečivá, pretože je biotransformovaný, aspoň v obmedzenom pomere, takmer 60% oxidovaných liečiv. Ak je aktivita CYP3A4 veľmi rôznorodá, nie je silná pre genetický polymorfizmus. Rast CYP3A4 na apikálnych membránach enterocytov tenkého čreva a hepatocytov degraduje metabolizmus tekutín, ktoré prenášajú reč do systémového krvného obehu, ako sa zdá, ako „efekt“ prvého prechodu.

Genetický defekt v CYP3A4 môže byť príčinou vývoja sekundárneho syndrómu zvýšeného Q-T intervalu s príjmom cisapridu a, ako je dedičné, vývoja srdca Artima (Khavkin A.I. et al.).

• CYP3A4 Je základnou enzým v metabolіzmі nasledujúce lіkіv: іmunnodepressanti (cyklosporín, sirolіmus, takrolіmus) Zásoby scho zastosovuyutsya na hіmіoterapії (anastrozol tsiklofosfamіd, docetaxel, erlotinіb, tіrfostіn, etopozid, ifosfamid, paklіtaksel tamoxifén, Tenіpozіd, vіnblastin, vіndezіn, gefіtinіb), anti -plesňové infekcie (klotrimazol, ketokonazol, rakonazol),

Cytochróm P450. Štruktúra a funkcia

Systém P450 (P450 alebo CYP) z hľadiska katalytickej aktivity a veľkého počtu xenobiotík patrí medzi enzýmy 1. fázy a zapožičanie sa uskutočňuje. Najvyššia koncentrácia P450 sa vyskytuje v EPR hepatocytov (mikrozómy). Pecinózny mikrozomálny cytochróm P450 hrá úlohu v špecifickej intenzite a hodine cudzích spór a je kľúčový - pri detoxikácii xenobiotík, ako aj pri aktivácii / pre -toxických rakovinách. Monooxygenáza s nedostatkom P450-viacenergetický elektronický transportný systém. Všetky cytochrómy P450 sú proteíny obsahujúce hem. Zvážte usadzovanie hemu v oxidovanom stave (Fe3 +). Zavádzajú sa do Fe2 +, cytochrómu P450 zdatny zv'yazuvati ligandi, ako je pusen alebo oxid uhoľnatý. Komplex obnovený na cytochróm P450 s CO má maximálne 450 nm, čo sa stalo darom pre

pomenovať tsikh enzýmy. Hlavnou reakciou, ktorá katalyzuje cytochróm P450, je monooxygenáza, v ktorej sa jeden atóm okyslí v spojení so substrátom (RH) a druhý sa pridá k H20. Pokiaľ ide o kapacitu olova v reakcii, osud NADPH:

RH (substrát) + O2 + NADPH + H + -> ROH (produkt) + H2O + NADP +

Mechanizmus, pre ktorý bude cytochróm odstránený z elektrónu z NADPH, bude uložený z vnútornej lokalizácie P450. V EPR je veľký počet hemoproteínov roztočený, aby sa podieľali na biotransformácii xenobiotík, elektrón sa prenáša cez flavoproteíny, názov NADPH-450 reduktázy. Jedna molekula reduktázy môže dodávať elektrinu malému počtu molekúl P450. V mitochondriách, derostáze itchrómu P450, ktoré sa podieľajú na biosyntéze steroidných hormónov a metabolizme vitamínu D, sa elektrón prenáša pomocou dvoch proteínov: ferrodoxínu a reduktantu ferrodoxínu.

Na obr. 1 čítanie katalytického cyklu P450. Prvá časť je v cykle polarizácie pri aktivácii kyseliny, druhá - v oxidovanom substráte. Schéma systému mikrozomálnej monooxygenázy opísal Estabruk z spivavt. Schéma je nasledovná: prvá fáza polyág je v interakcii substrátu s oxidovanou formou 450. Keď je P450 zapojený so substrátmi

sa zmení prechod hemoglosu z tábora s nízkou chrbticou do tábora s vysokou chrbticou. Ďalší stupeň polyagy pri obnove zavedenia komplexu enzým-substrát s prvým elektrónom, ktorý pochádza z lancety špecifickej pre NADPH prenesenej z NADPH prostredníctvom

flavoproteín I (NADPH-cytochróm P450 reduktáza). Tretia etapa polyág vo vývoji spotrebiteľského komplexu: aktualizácie P450-substrát-kisen. štvrtá etapa

tiež aktualizácia spotrebiteľského komplexu o ďalší elektronický, jáj, jací

vvazhayut, pochádzajú z trubice prenosu elektrónov špecifickej pre NADH a ukladajú ju z NADN-

cytochróm b5 reduktáza abo flavoproteín II a cytochróm b5. Piaty stupeň je zostavený z decilových procesov, ktoré zahŕňajú vnútornú molekulárnu transformáciu nového spotrebiteľského komplexu a roztok hydroxylovaného produktu a vody. V tretej fáze sa cytochróm P450 transformuje do oxidovanej formy.

Cytochróm P450 katalyzuje útočné typy reakcií: hydroxylácia alifatického alebo aromatického atómu na uhlíku; epoxidácia väzby;

oxidácia atómu (S, N, I) alebo N-hydroxylácia; prenos oxidovaných skupín;

ruinuvannya éterický zvuk; dehydrogenácia. Deyakiho reakcie, ako katalyzovať

cytochróm P450, znázornený na obr. 2 a 3. Niektoré z tried reagencií sú dobré

hydroxylácia zostáva v uhlíku v lancete, takzvaná omega hydroxylácia. Takže

Vnútorná hydroxylácia v decilových polohách (polohy -1, - 2).

Je možné vyrábať až nezmyselné možnosti pre výrobky z takých jednoduchých alkánov, ako je hexán. Bicyklovanie v uhľohydrátoch môže byť chutné aj pod hydroxyláciou. Pri reakcii hydroxylácie je možné usadiť sa v acetale, ktorý sa potom transformuje na alkohol a aldehyd. Keď je alkén oxidovaný cytochrómom P450, vzniká oxid diatomický. Vône sú vnímané kvôli svojej stabilite a môžu byť veľmi reakčné. Napríklad vinylchlorid sa metabolicky premieňa na oxid, ktorý sa potom premieňa na chlóracetaldehyd - mutagén, ktorý priamo neovplyvňuje DNA. Priviedli ich k plotu k viktoriánskej vinilchloride v rospilyuvachi. Vinylová skupina sterolov (vinylbenzén) vďaka svojej karcinogénnej sile mení organizmus človeka a stav techniky a prevádza oxidy na diol. Ale epoxіgіdrolase dodatočná pomoc sa neočakáva. Napríklad cytochróm P450 syntetizuje epoxid aflatoxín B1 in vivo. Tse z'єdnannya je vysoko reaktívny elektrofilný, nestabilný a rýchlo sa tvoriaci adukt s DNA. Do tej doby je diol, ktorý sa vytvára epoxidom, sám o sebe nestabilný a vysoko reaktívny. Oxidácia aromatických spoluks s cytochrómom P450 tak robí epoxid alebo dokonca zápach rýchlo prechádza do fenolu. V dôsledku hydroxylácie benzénu môže byť odstránenie fenolu hydroxylované, pričom prechádza do katecholu alebo hydrochinónu. Je pozoruhodné, že katechol a hydrochinón môžu reagovať s kyslými, podobnými reakciami s chinónmi, superoxidmi a toxínmi. Tiež doma nie je tvorba 2,3,7,8-tetrachloridbenzéndioxínu (TCDD) pred hydroxyláciou silná a je stabilná (časové obdobie v organizme ľudí je neobvyklé a častejšie).

Mikrozomálna oxidácia - koniec reakcií na účasť oxygenázaі NADFN Na výrobu nepolárnej molekuly v sklade, kým sa atóm k atómu nepridá, bude vykazovať hydrofilnosť a zlepšovať odozvu molekuly.

reakcie mikrozomálna oxidácia zbaviť sa decilekomu pomocou enzýmov umiestnených na membránach EPR (v rôznych in vitro zápach sa nazýva mikrozomálne membrány). Enzýmy organizujú krátke lantsyug, ktoré sa končia cytochrómom P 450.

Mikrozomálne oxidačné reakcie pred reakčnou fázou 1 a označenie pre pridanie hydrofóbnych molekúl polárnych síl a / alebo na zlepšenie hydrofóbnosti, posilnenie reakčného zdravia molekúl pre účasť na reakciách druhej fázy. Oxidačné reakcie sa považujú buď za hydroxylové, karboxylové, tiolové a aminoskupiny, alebo za hydrofilné.

Enzýmy mikrozomálne oxidovaných zoznamov v hladkom EPR і є oxidázy so zmenou funkcie(Monooxygenáza).

cytochróm P450

Hlavným proteínom mikrozomálnej oxidácie hemoproteínov je cytochróm P 450. V prírode existuje až 150 izoforiem proteínu, ktoré oxidujú asi 3 000 nových substrátov. Diferenciácia rôznych izoforiem pre cytochróm P450 rastie v dôsledku genetických zvláštností. Je dôležité, aby sa jedna izoforma zúčastnila biotransformácie xenobiotík a metabolizovala endogénne spolu (steroidné hormóny, prostaglandíny, mastné kyseliny atď.).

cytochróm P450 v spojení s molekulárnou kyslou a obsahuje jeden atóm kyslosti v molekule substrátu, keď sa javí (posilnený) vo svojej hydrofilnosti, a druhý - v molekule vody. Hlavné jogínske reakcie є:

• oxidatívna dealkylácia, ktorá je riadená oxidáciou alkylovej skupiny (na atómoch N, O alebo S) na aldehyd a її štiepením,
• oxidácia (hydroxylácia) nepolárneho z'єdnanu alifatickými alebo aromatickými kruhmi,
• oxidácia alkoholov na aldehydaldehydy.

Robotický cytochróm P 450 je vybavený dvoma enzýmami:

• NADH -cytochróm b 5 -oxidoreduktáza, pomstiť sa FAD,
• NADPH -cytochróm P 450 -oxidoreduktáza, pomstiť sa FMNі FAD.

Schéma recipročného rastu enzýmov a funkcií mikrozomálnej oxidácie

Niektoré oxidoreduktázy môžu byť detegované elektronikou z niektorých novších ekvivalentov a prenesené do cytochrómu P 450. Bloky cytochrómu pred sebou dostali molekulu obnoveného substrátu a zvonili s molekulami. Po odstránení ešte jedného elektrónu je cytochróm P 450 zahrnutý v hydrofóbnom substráte prvého atómu kyslosti (oxidovaný na substrát). Okamžite vidím obnovu iného atómu až k bodu vody.

Sled reakcií hydroxylovaných substrátov za účasti cytochrómu P450

Vzhľadom na zvláštnosť mikrozomálnej oxidácie, ktorá sa vytvára až po indukciu alebo pokles, zmení proces namáhania.

Induktory reči, ktoré aktivujú syntézu cytochrómu P 450 a transkripciu mRNA. smrad

1. široký okruh inými slovami, môže dobre stimulovať syntézu cytochrómu P 450, NADPH -cytochrómu P 450 -oxidoreduktázy a glukuronyltransferázy. Klasický zástupca є stratenej kyseliny barbiturovej - barbіturati, vstúpte aj do skupiny qiu diazepam, karbamazepín, rifampicínže v.

2. vuzkoy spektrum a diy, na stimuláciu jednej z foriem cytochrómu P 450 - aromatických polycyklických uhľohydrátov ( metylcholantrén, spironolaktón), Etanol.

Mimochodom, etanolu stimuluje syntézu izoformy P450 2E1 (alkoxidoxidázy), ako sa osudu metabolizmu, etanolu, nitrozamínov, paracetamolu a iných.
glukokortikoid Indukujte izoformu P 450 3A.

Porážky mikrozomálnej oxidácie sú spojené s bielou časťou cytochrómu alebo hemu. Smrad na:

1. vlkolaci

• priamykutilstvo- špinavý plyn ( CO), antioxidant,
• nepriamekutilstvo„Aby vnikli do priemyselných produktov ich metabolizmu, keď vytvárajú komplexy s cytochrómom P 450 - eritromicín.

2. nemožné vyjednávať Angličtina - alopurinol, aminazín, progesterón, orálne antikoncepčné prostriedky, teturam, fluóruracil,

Posúdenie reakcií 1. fázy

Hodnotenie mikrozomálnej oxidácie sa môže uskutočniť nasledujúcimi metódami:

• hodnota aktivity enzýmov v biopsiách,
• z farmakokinetiky lieku,
• pre ďalšie metabolické markery ( antipyrínový test).

antipyrínový test

Obstezhuvaniy priymaє vrantzі natchesertse amidopyrín s rozrahunku 6 mg / kg vagi. Zbierajte 4 časti sekcie v intervale od 1 do 6 rokov, 6-12, 12-24 a 45-48 rokov. Obsyag sich vimіryuєtsya. Chi sa nemení, po 24 rokoch sa porážka odstredí alebo prefiltruje. Ďalej bola odhalená koncentrácia 4-aminoantipyrínu a jeho metabolizmus N-acetyl-4-aminoantipyrínu v priereze.

Bilky cytochrómu P450ľudia sú veľkou rodinou 56 rôznych enzýmov, ktoré sú kódované rôznymi génmi CYP. Všetky enzýmy P450 - tehly pečene obsahujúce hem; Fe + 2 v heme mu umožňuje prijímať elektróny od darcov elektrónov, napríklad nikotinamidadeninukleotidfosfátu (NADP), sirki.

V čase bagatokh lykarsky zasobiv pid pre cytochrómy P450 pridané k molekule hydroxylovej skupiny. Celý proces sa nazýva metabolizmus tekutín fázy I - zavedenie väčšej polárnej skupiny do skladu, ktoré poskytne ľahký prístup k malej skupine. hydroxylová skupina, Prijaté vo fáze I, prekračujúce bod vstupu do kvapalín v uhľohydrátovej alebo acetylovej skupine, na detoxikáciu lykarického procesu a výrazné zníženie vzhľadu alkoholu (fáza II metabolizmu tekutín).

cytochróm P450 zoskupené do 20 rodín podľa homológie aminokyselinových zakončení. Tri rodiny - CYP1, CYP2 a CYP3 nahrádzajú enzýmy, ktoré nie sú špecifické pre substráty a podieľajú sa na metabolizme veľkého počtu cudzích rečí (xenobiotík), vrátane únikov. Obzvlášť dôležité pre farmakogenetiku je počet génov (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4);

iba CYP3A4 inklúzie v metabolizme 40% všetkých druhov potravín, ktoré je možné použiť v klinickej medicíne. Bohatý gén CYP je navyše ešte polymorfnejší s alelami, ktoré môžu byť skutočnou funkčnou dedičnosťou reakcie na liekovú terapiu. Alely CYP môžu produkovať až do dňa, meniť alebo meniť aktivitu enzýmu, injekčne do rýchlosti metabolizmu bagatokh lykarsky zasobiv. Napríklad CYP2D6 je primárny cytochróm v prvej fáze metabolizmu, aktívny viac ako 70 -krát 70 rokov. V géne CYP2D6 je opísaných 26 alel, ktoré je možné pridať k jeho aktivite, znižovať ich, absorbovať alebo postupovať (blok).

Zmierňuje mutácie na zníženie aktivity cytochrómových cytochrómov; alely, u ktorých je aktivita počas dňa zvýšená, sú spôsobené mutáciami v zostrihu alebo v rámci. Alela CYP2D6 * 1XN je séria kópií numerického polymorfizmu alel, pretože gén CYP2D je prítomný v troch, viac alebo menej kópiách v jednom chromozóme. Yak a slide bulo ochikuvati, kópie, ktoré produkujú vysokú aktivitu enzýmu. Existuje viac ako tucet alel, ktoré nezapadajú do funkcie knižnice a používajú sa ako divoký typ. Vývoj kombinácií niektorých tried alel by mal byť produkovaný až po najmenšie indikácie metabolickej aktivity, aby sa kombinácia týchto kombinácií vyvinula ešte horšie a nedostatočne. Môžete vidieť tri hlavné fenotypy: normálny, znížený a rýchly metabolizmus.

INDIVIDUUM ZI REDUCE metabolizmus môže existovať zrejmé riziko akumulácie toxických rіvnya lіkіv. Pri rýchlom metabolizme є riziko neúčinnosti v prípade začarovaných dávok, neadekvátnych na prípravu terapeutickej dávky liečiva v krvi.

hady enzýmy cytochróm P450 Je dôležitý nielen pre detoxikáciu liekov, ale aj zápach sa môže podieľať na aktivácii liekov. Kodeín je napríklad slabý liek, ktorý spôsobí, že choroba sa pri 10 -násobnej zmene premení na morfín - aktívny metabolit.

konverzia na víziuє enzým CYP2D6... Jedinci s nízkym metabolizmom, preberajúci druhé aktívne alely v géne CYP2D6, nekonvertujú kodeín na morfín, takže prijímajú málo terapeutickej coryzy. Ja, navpaki, pre pacientov so zvýšeným metabolizmom nízkych dávok kodeínu môže byť toxický.

Všeobecné a rýchle metabolizmus môže byť urýchlené, častejšie na zavedenie farmakogenetiky v personalizovanej genetickej medicíne. Frekvencia bagatechových alelic cytochrómu P450 je v starších populáciách odlišná. Napríklad fenotyp so všeobecným metabolizmom CYP2D6 je prítomný u 1 zo 14 Európanov, zriedka sa vyskytuje u Mongolov a je prakticky prítomný u amerických indiánov a oceánskych ľudí. Analogická hodnosť alely v dôsledku celkového metabolizmu génu CYP2C19 môže byť odlišná, pohybuje sa od 3% u Európanov a až do 16% u všetkých mongoloidov, ktoré môžu mať všeobecný metabolizmus.

Cytochróm P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 9 (CYP2C9). Odhalená mutácia A1075C (Ile359Leu)

Genove meno -CYP2C9

Lokalizácia génu na chromozóme- 10q23,33

• *1/*1
• *1/*3
• *3/*3

Výkonnosť populácie

alela CYP2C9 * 3 stretnúť sa s Európanmi s frekvenciou 6%.

Asociácia markera s metabolizmom liekov

Pokračovanie vo vývoji fyziologickej účinnosti príjmu liečiv: perorálne antikoagulanciá kumarínovej triedy (warfarín), starý sulfonylsecovín, nenarkotické analgetiká (tenoxiprofen, lurroxin

Všeobecné informácie o novinkách

Na zníženie a liečbu tromboembolických chorôb sa často používa liek warfarín ("Coumadina"). Je určený na triviálne prijatie u série pacientov, ktorí sú viazaní na hrtan krvi, ako aj v operačnom období so spôsobom získania trombu v prípade chirurgického zákroku. V praxi sa liek používa pre ľudí, ktorí utrpeli urážku, infarkt myokardu.

Na dosiahnutie účinku liekov je potrebná bioaktivácia organizmov (transformácia do aktívnej formy) v pečeňových bunkách (hepatocytoch) enzýmovým systémom P450 (CYP). Geni, ktorí kódujú enzýmy, polymorfy a často alely, sa ozýva, že kódujú vytváranie enzýmov s poklesom alebo mimo funkcie dňa.

K činnosti cytochrómov sa okrem zvláštností budov a kodifikácie génov pridávajú takí úradníci, ako napríklad vik, masa tila, spôsob života, veľké malé hovory, špeciálne vlastnosti detí, mladistvých, užívanie drog. Tieto faktory sú zodpovedné za formuláciu jednotlivých znakov robotických enzýmov P450 a podstatu metabolizmu vo väčšej miere. Hlavný enzým biotransformácie nepriamych antikoagulancií - izoenzým na cytochróm P450 CYP2C9.

gén CYP2C9 lokalizované na 10. chromozóme vo vzdialenosti 10q23,33. Nájdite možnosti génu (aleli) CYP2C9, SCHO koduyut schválenie enzýmu s poklesom akejkoľvek každodennej funkcie. Variant génu, ktorý nenahrádza adenín za cytozín v polohe 1 075 (A1075C), čo vedie k zníženiu metabolickej aktivity enzýmu a CYP2C9 * 3. Enzým sa teda syntetizuje so zmenou funkcie, ktorej aktivita sa stáva menej ako 5% aktivity enzýmu * 1. Hlavný (nezmenený) variant génu je známy ako CYP2C9 * 1.

Ide o najrozšírenejší genotyp, ktorý približuje a začína normálny metabolizmus warfarínu, ako napríklad CYP2C9 * 1 / * 1.

genetický marker CYP2C9 * 3(Genotypy * 3 / * 3 a * 3 / * 1) obväzy v dôsledku zmeny funkčnej aktivity enzýmu cytochrómu P450, čo znižuje účinnosť podávania warfarínu do tela. Prítomnosť pacientského alela * 3 na vyvolanie predávkovania aktivitou izoenzýmu cytochrómu, takže antikoagulačný účinok lieku je zvýšený až 7 -krát a môže slúžiť ako dôvod pre rozvoj takého zrýchleného prietoku krvi, ako napr