Geni sitokrom p450. Sitokrom P450 dan farmakokinetik obat. Sitokrom dan metabolisme lycars

sitokrom P450(CYP450) - sekelompok besar enzim, yang bertanggung jawab untuk metabolisme asing spoluk organik dan produk obat. Enzim dari keluarga sitokrom P450 akan membantu mengoksidasi transformasi biologis obat di sejumlah organisme biologis endogen dan, dalam peringkat seperti itu, mendetoksifikasi fungsi. Untuk partisipasi sitokrom, metabolisme kelas bakteri lycars, seperti inhibitor pompa proton, antihistamin, inhibitor protease retroviral, benzodiazepin, penghambat saluran kalsium, dikaitkan.

Sitokrom P450 adalah kompleks bilka dengan ikatan kovalen heme (metaloprotein), yang akan mencegah penggunaan asam. Heme, pada gilirannya, adalah kompleks protoporfirin IX dan atom divalen zaliz. Angka 450 menunjukkan bahwa perubahan heme, dressing dengan CO, adalah maksimum ringan pada 450 nm.

Sitokrom P-450 berperan tidak hanya dalam metabolisme cairan, tetapi juga dalam transformasi hemoglobin menjadi bilirubin, sintesis steroid dan dalam sintesis steroid. Semua isoform sitokrom P-450 digabungkan ke dalam keluarga CYP1, CYP2, CYP3. Di tengah keluarga gambar pedrodyne A, B, C, D, E. Di batas subfamili, isoform ditandai dengan nomor seri. Misalnya, CYP2C19 adalah nama sitokrom ke-19 dari pedrodini "C", dari keluarga "2". Secara total, ada sekitar 250 jenis sitokrom P-450 yang berbeda, di mana sekitar 50 ada di tubuh manusia dan hanya beberapa di antaranya (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) dapat dimetabolisme sebelum

Aktivitas sitokrom P-450 diresapi tanpa faktor - ayam, alkohol, alkohol, genetika, makanan, penyakit. Faktor Tsi bertanggung jawab atas bentuk fitur individu robot enzim P-450 dan memulai pengobatan yang efektif untuk pasien tertentu.

Pentingnya sitokrom P450 untuk gastroenterologi

Peningkatan signifikan dalam sisa jam minat ahli gastroenterologi ke isoform P450 CYP2C19 dan CYP3A4 dalam peran mereka dalam metabolisme benzimidazole lama, di mana semua obat digunakan untuk persiapan ATSO dari kelompok pump2. Namun, secara klinis, gen CYP2C19 berkembang menjadi gen polimorfik pada pasien di dunia yang paling signifikan untuk mengakumulasi nilai efek terapeutik IPP awal.

Di tengah IPP, lansoprazole paling mungkin mengembangkan CYP2C19, sedangkan omeprazole dan isomeprazole berada di minoritas. Ini juga lebih rendah daripada rabeprazole, yang melindungi terhadap infus aktivitas CYP2C19 berdasarkan masing-masing zat ini, sehingga menjadi mapan selama metabolisme non-enzimatik. Nadaє pantoprazole, yang telah menggunakan infus pada CYP2C19. Aliran masuk yang paling menghambat CYP3A4 in vitro dalam pantoprazole, dal (sesuai dengan perubahan efek) omeprazole, esomeprazole rabeprazole lansoprazole. Untuk pasien yang mengeluarkan sejumlah kecil obat, IPP lebih kuat daripada pantoprazole (Borin D.S.).

Metabolisme lima ingibitor pompa proton.
Lebih banyak panah gelap berarti metabolisme yang lebih bermakna.
Si kecil mengambil dari statty Marelli S., Pace F.

Partisipasi aktif CYP3A4 bertanggung jawab untuk metabolisme domperidone, cisapride dan sejumlah besar jenis lainnya.

Sejumlah persiapan gastroenterologis menginduksi sitokrom CYP3A4, memasukkannya sendiri ke dalam farmakokinetik yang diterima secara spiral.

Masalah interaksi

Dalam praktik klinis saat ini, kombinasi konsumsi obat diperluas secara luas, yang dikaitkan dengan manifestasi penyakit anak atau kurangnya monoterapi yang efektif. Dengan terapi kombinasi, interaksi dimungkinkan. Lebih dari satu orang menerima sekitar 56% pasien di bawah usia 65 tahun dan 73% pasien di atas 65 tahun. Terima dua cara untuk menghasilkan hingga 6% pasien. Menghargai 5 (atau 10) lіkіv meningkatkan frekuensi interaksi hingga 50 (atau 100)%.

Kombinasi prospek yang berpotensi tidak aman adalah masalah utama yang serius. Dari tanggal 17 hingga 23% itu diakui sebagai kombinasi cairan dan berpotensi tidak aman. Tilki di Amerika Serikat melalui interaksi non-ditransfer kematian 48 ribu penyakit di Rik. FDA tahu tentang pemulihan sejumlah kebocoran (termasuk cisaprides prokinetik) melalui interaksi yang berpotensi tidak aman dengan kebocoran lain, yang dibawa, termasuk warisan yang mematikan.

Mekanisme utama interaksi antar perubahan dilakukan antara perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik. Naybilsh stotnymi, zgіdno kabar gembira, perubahan farmakokinetik dalam metabolisme cairan untuk partisipasi sitokrom P-450.

Dengan bantuan hubungan tidak aman baru-baru ini interkoneksi IPP dan clopidogrel telah ditemukan, secara luas stagnan dalam pengobatan penyakit pada penyakit iskemik jantung. Untuk mengurangi risiko penyakit gastrointestinal, kita sakit, karena kita mengonsumsi asam asetilsalisilat dalam kombinasi dengan clopidogrel, maksud saya IPP. Osilasi bioaktivasi clopidogrel dikaitkan dengan partisipasi CYP2C19, dengan IPP, dimetabolisme oleh sitokrom, mungkin mengurangi aktivasi dan efek antiplatelet clopidogrel. Pada saat yang sama, 2009, pada konferensi Association of Heart Angiography and Inhabitation (SCAI), Bulls disajikan dengan tanggal, tetapi sekaligus, hari sakit lahir, dan IPP menandakan risiko kematian. .

sitokrom CYP2C19

Isoform P450 CYP2C19 (S-mefenitoin hidroksilase) mengkatalisis reaksi 5-hidroksilasi cincin piridin dan 5 "-demetilasi dalam siklus benzimidazol.

Semua jenis mutasi CYP2C19 dapat dibagi menjadi tiga kelompok:

1. Tidak ada mutasi (homozigot), IPP stink dan shvidky metabolizer.
2. Tі, mutasi hto m dalam satu alel (heterozigot), jenis metabolisme perantara.
3. , о ada mutasi pada kedua alel, bau busuk merupakan metabolizer utama IPP.

Luasnya genotipe di CYP2C19, jenis metabolisme dan efek IPP dengan adanya penyakit asam-asam, data dalam tabel adalah:

genotipe CYP2C19	Ekspansi (Tkach S.M.ta dalam., 2006)			Jenis metabolisme	Periode IPP, T½, tahun (Lapina T.L.)	Efek asam-ingibuyuchiy IPP
		ras eropa	Ras Mongolia
Tidak ada mutasi (homozigot)	90% dari populasi Eropa	50,6 %	34,0 %	Shvidky	1	rendah
Mutasi pada alei pertama (heterozigot)	10% populasi Eropa	40,5 %	47,6 %	industri	-	Tengah
Mutasi di kedua gang	20-30% dari populasi Asia	3,3 %	18,4 %	povilny	2–10	tinggi

Sebagian besar pemetabolisme baik tingkat tinggi maupun rendah memiliki konsentrasi IPP dua kali lebih tinggi dalam plasma darah dan secara berkala. Polimorfisme gen, yang merupakan kode isoform 2C19, bertanggung jawab atas kecepatan metabolisme IPP pada pasien. Disarankan untuk melakukan kontrol pada koneksi dengan pidbir IPP pengukur pH tambahan(Khavkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

• CYP2C19 secara ekstensif dimetabolisme nastupnі liky: tritsiklіchnіantidepresanti (amіtriptilіn, clomipramine, іmіpramіn), antidepresan - selektif іngіbіtor zvorotnogo zahoplennya serotonіnu citalopram antidepresan - іngіbіtor MAO moclobemide antіkonvulsіonnie i antіepelіptіcheskіe Costa (dіazepam, primіdon, fenіtoїn, fenobarbіtal, nordazepam) іngіbіtori protonnoї Pompey (omeprazole , pantorazole, lansoprazole, rabeprazole dan ezomeprazole), protimalarine proguanil, NPZP diclofenac dan indometasin, serta: warfarin, gliclazide, clopidogrel, propranolol, cyclophosphosphamide,
• Ingibitories CYP2C19 yang kuat: Moclobemide, Fluvoxamin, Chloramphenicol (Levomycetin)
• CYP2C19 nonspesifik Ingibitories: IPP omeprazole dan lansoprazole, H2-blocker cimetidine, anti-apikal nonsteroid dan indometasin, serta fluoxetine, felbamate, ketoconazole, modafinisil, oxcarinum
• Induktor CYP2C19: rifampisin, artemizinin, carbamazepin, norethisterone, prednizone, zombiy.

Infus genotipe CYP2C19 yang berbeda pada efektivitas pengobatan Helicobacter pylori

Pada pasien dengan genotipe metabolisme "cepat", metabolisme cepat pompa proton diindikasikan, dan efek antisekresi adalah penurunan laju "fenotipe" dari "fenotipe" Riznitsya dengan cara antisekresi lebih banyak rendah pemberantasan Helicobacter pylori dalam metabolisme "cepat". Dalam peringkat seperti itu, semakin sedikit efisiensi terapi radiasi pada pasien dengan genotipe "kakek" (88,9%) dan "perantara" (82,7%) pemetabolisme makanan dalam kasus "muda" (div. Malyunok) .

Infus genotipe CYP2C19 yang berbeda pada efektivitas pengobatan Helicobacter pylori.
BM - metabolisator "shvidki", PM - metabolisator "industri", MM - metabolisator "povilny" (Mayev I.V. dan dalam.)

Karena fakta bahwa kemajuan molekuler-genetik tidak dapat diakses oleh dokter yang berpraktik, dimungkinkan untuk mendeteksi metabolisme "cepat" untuk mempertahankan sindrom nyeri perut pada hari ke 3-4 sebagai telinga untuk IPP, serta cacat memutar pada sabar. Di hati saya sendiri, kurangnya jenis terapi antisekresi karena stasis IPP dapat diverifikasi dengan metode pengukuran pH internal tambahan (Mayev I.V. et al.).

sitokrom CYP3A4

Enzim CYP3A4 mengkatalisis reaksi sulfoksida, yang mengarah pada persetujuan sulfogroup. CYP3A4 adalah salah satu sitokrom yang paling penting untuk obat-obatan, karena biotransformasi, setidaknya dalam proporsi terbatas, hampir 60% dari obat teroksidasi. Jika aktivitas CYP3A4 sangat bervariasi, tidak kuat terhadap polimorfisme genetik. Pertumbuhan CYP3A4 pada membran apikal enterosit usus kecil dan hepatosit menurunkan metabolisme cairan, yang mentransfer ucapan ke dalam aliran darah sistemik, seperti yang terlihat, sebagai "efek" dari bagian pertama.

Cacat genetik pada CYP3A4 dapat menjadi penyebab perkembangan sindrom sekunder dari peningkatan interval Q-T dengan asupan cisapride , seperti yang diwariskan, perkembangan jantung Artim (Khavkin A.I. et al.).

• CYP3A4 Je enzim dasar di metabolіzmі yang lіkіv berikut: іmunnodepressanti (cyclosporine, sirolіmus, takrolіmus) zasobi scho zastosovuyutsya di hіmіoterapії (tsiklofosfamіd anastrozole, docetaxel, erlotinіb, tіrfostіn, etopozid, ifosfamide, paklіtaksel tamoxifen, Tenіpozіd, vіnblastin, vіndezіn, gefіtinіb), anti Infeksi jamur (clotrimazole, ketoconazole, raconazole),

Sitokrom P450. Struktur dan fungsi

Sistem P450 (P450 atau CYP) dalam hal aktivitas katalitik dan sejumlah besar xenobiotik adalah salah satu enzim dari fase 1 dan pinjaman dilakukan. Konsentrasi tertinggi P450 muncul di EPR hepatosit (mikrosom). Sitokrom P450 mikrosomal pecinous berperan dalam intensitas dan jam spesifik spora asing dan kunci - dalam detoksifikasi xenobiotik, serta dalam aktivasi / kanker pra-toksik. P450-depleted monooxygenase - Sistem transpor elektronik multi-enzim. Semua sitokrom P450 adalah protein yang mengandung heme. Pertimbangkan deposit heme dalam keadaan teroksidasi (Fe3 +). Mereka diperkenalkan ke Fe2 +, sitokrom P450 zdatny zv'yazuvati ligandi, seperti kissen atau monoksida dalam karbon. Kompleks, diperbarui menjadi sitokrom P450 dengan CO, memiliki maksimum 450 nm, yang telah menjadi hadiah untuk

nama enzim tsikh. Reaksi utama, yang mengkatalisis sitokrom P450, adalah monooksigenase, di mana satu atom diasamkan bersama dengan substrat (RH), dan yang terakhir ditambahkan ke H2O. Dalam kapasitas memimpin dalam reaksi, nasib NADPH:

RH (substrat) + O2 + NADPH + H + -> ROH (produk) + H2O + NADP +

Mekanisme, yang sitokrom akan dihapus dari elektron dari NADPH, untuk disimpan dari lokalisasi internal P450. Dalam EPR, sejumlah besar hemoprotein diderotasi untuk mengambil bagian dalam biotransformasi xenobiotik, elektron ditransmisikan melalui flavoprotein, judul NADPH-450 reduktase. Sebuah molekul reduktase tunggal dapat menghantarkan listrik ke sejumlah kecil molekul P450. Di mitokondria, derostasis itchroma P450, yang mengambil bagian dalam biosintesis hormon steroid dan metabolisme vitamin D, elektron ditransfer dengan bantuan dua protein: ferrodoxin dan ferrodoxin-reductant.

dalam gambar. 1 pembacaan siklus katalitik P450. Bagian pertama adalah dalam siklus polarisasi dalam aktivasi asam, yang kedua - dalam substrat teroksidasi. Diagram sistem monooksigenase mikrosomal dijelaskan oleh Estabruk z spivavt. Skemanya adalah sebagai berikut: tahap pertama poliaga adalah pada interaksi substrat dengan bentuk teroksidasi 450. Ketika P450 terlibat dengan substrat

transisi hemogloss dari tulang belakang rendah ke kamp tulang belakang tinggi berubah. Tahap lain dari poliaga pada pembaruan pengenalan kompleks enzim-substrat dengan elektron pertama, yang berasal dari lanset spesifik NADPH yang ditransfer dari NADPH melalui

flavoprotein I (NADPH-cytochrome P450 reduktase). Tahap ketiga poliaga dalam pengembangan kompleks konsumen: pembaruan P450-substrat-kisen. tahap keempat

juga memperbarui kompleks konsumen dengan elektronik lain, yaky, yak

vvazhayut, berasal dari tombak khusus NADH dari transfer elektron, untuk menyimpannya dari NADN-

sitokrom b5 reduktase abo flavoprotein II dan sitokrom b5. Tahap kelima dibangun dari proses desil, yang meliputi transformasi molekuler internal kompleks konsumen baru dan larutan produk terhidroksilasi dan air. Pada tahap ketiga, sitokrom P450 berubah menjadi bentuk teroksidasi.

Sitokrom P450 mengkatalisis jenis reaksi ofensif: hidroksilasi atom alifatik atau aromatik dalam karbon; epoksidasi tautan;

oksidasi atom (S, N, I) atau N-hidroksilasi; transfer gugus teroksidasi;

suara eterik reruntuhan; dehidrogenasi. Reaksi deyaki, cara mengkatalisasi

sitokrom P450, ditunjukkan pada Gambar. 2 dan 3. Beberapa kelas reagen bagus

hidroksilasi tetap dalam karbon dalam lanset, yang disebut hidroksilasi omega. Jadi

Nah, hidroksilasi internal pada posisi desil (posisi -1, - 2).

Dimungkinkan untuk menghasilkan hingga opsi yang tidak masuk akal untuk produk dari alkana sederhana seperti heksana. Nikmatnya, bersepeda dalam karbohidrat juga bisa mengalami hidroksilasi. Dalam reaksi hidroksilasi, dimungkinkan untuk memantapkan dirinya dalam asetal, yang kemudian berubah menjadi alkohol dan aldehida. Ketika alkena dioksidasi oleh sitokrom P450, oksida diatomik terbentuk. Bau dirasakan karena stabilitasnya dan mungkin sangat reaksioner. Misalnya, vinil klorida secara metabolik diubah menjadi oksida, yang kemudian diubah menjadi kloroasetaldehida - suatu mutagen, yang tidak secara langsung mempengaruhi DNA. Mereka membawa mereka ke pagar ke victorianna vinilchloride di rospilyuvachi. Kelompok vinil sterol (vinilbenzena), karena kekuatan karsinogeniknya, mengubah organisme manusia dan keadaan seni, mengubah oksida menjadi diol. Bantuan tambahan ale epoxіgіdrolase tidak diharapkan. Misalnya, sitokrom P450 mensintesis epoksida aflatoksin B1 in vivo. Tse z'єdnannya adalah elektrofil yang sangat reaktif, tidak stabil dan cepat membentuk aduk dengan DNA. Sampai saat itu, diol, yang dibentuk dengan epoksida, tidak stabil dan sangat reaktif. Oksidasi spoluk aromatik dengan sitokrom P450 sehingga terjadi epoksi, atau bahkan bau busuk cepat berubah menjadi fenol. Sebagai hasil dari hidroksilasi benzena, penghilangan fenol dapat dihidroksilasi, masuk ke katekol atau hidrokuinon. Hebatnya, katekol dan hidrokuinon dapat bereaksi dengan asam, reaksi serupa dengan kuinon, superoksida, dan racun. Juga, di rumah, pembentukan 2,3,7,8-tetrachloridebenzenedioxin (TCDD) tidak kuat sebelum hidroksilasi dan stabil (periode waktu dalam organisme manusia adalah ric dan lebih).

Oksidasi mikrosomal - akhir reaksi untuk partisipasi oksigenaseі NADFN Untuk menghasilkan molekul non-polar di gudang sampai atom ditambahkan ke atom, itu akan menunjukkan hidrofilisitas dan meningkatkan respons molekul..

reaksi oksidasi mikrosomal untuk menghilangkan desilekoma dengan enzim yang menempel pada membran EPR (dalam berbagai in vitro baunya disebut membran mikrosomal). Enzim mengatur lantsyug pendek, yang diakhiri dengan sitokrom P 450.

Reaksi oksidasi mikrosomal sebelum reaksi fase 1 dan penunjukan untuk penambahan molekul hidrofobik kekuatan polar, dan / atau untuk peningkatan hidrofobisitas, memperkuat kesehatan reaksi molekul untuk partisipasi dalam reaksi fase kedua. Reaksi oksidasi dianggap baik gugus hidroksil, karboksil, tiol dan amino, atau hidrofilik.

Enzim dari daftar nama teroksidasi mikrosomal dalam EPR halus oksidase dengan perubahan fungsi(monooksigenase).

sitokrom P450

Protein utama oksidasi mikrosomal hemoprotein adalah sitokrom P450. Di alam, ada hingga 150 isoform protein, yang mengoksidasi sekitar 3000 substrat baru. Diferensiasi berbagai isoform untuk sitokrom P450 tumbuh karena kekhasan genetik. Adalah penting bahwa satu isoform mengambil bagian dalam biotransformasi xenobiotik, dan mereka memetabolisme spoluk endogen (hormon steroid, prostaglandin, asam lemak, dll.).

sitokrom P450 dalam hubungannya dengan asam molekuler dan termasuk satu atom keasaman dalam molekul substrat, ketika muncul (diperkuat) dalam hidrofilisitasnya, dan yang terakhir - dalam molekul air. Reaksi yogo utama :

• dealkilasi oksidatif, yang diawasi oleh oksidasi gugus alkil (pada atom N, O atau S) menjadi aldehida dan oleh pembelahan,
• oksidasi (hidroksilasi) z'єdnan non-polar dengan cincin alifatik atau aromatik,
• oksidasi alkohol menjadi aldehida aldehida.

Robot sitokrom P 450 dilengkapi dengan dua enzim:

• NADH-sitokrom b 5-oksidoreduktase, balas dendam MODE,
• NADPH-sitokrom P 450 -oksidoreduktase, balas dendam FMNі MODE.

Skema pertumbuhan timbal balik enzim dan fungsi oksidasi mikrosomal

Beberapa oksidoreduktase dapat dideteksi oleh elektronik dari beberapa ekuivalen yang lebih baru dan ditransfer ke sitokrom P 450. Blok sitokrom, di depannya, telah menerima molekul substrat yang diperbarui, berdering dengan molekul. Setelah melepaskan satu elektron lagi, sitokrom P 450 termasuk dalam substrat hidrofobik dari atom keasaman pertama (dioksidasi menjadi substrat). Segera saya melihat pembaruan atom lain ke titik air.

Urutan reaksi substrat terhidroksilasi untuk partisipasi sitokrom P450

Karena kekhasan oksidasi mikrosomal membangun hingga induksi atau menjatuhkan, untuk mengubah proses pengerahan tenaga.

Penginduksi bicara, yang mengaktifkan sintesis sitokrom P 450 dan transkripsi mRNA. bau

1. jangkauan luas dengan kata lain, mungkin merangsang sintesis sitokrom P 450, NADPH-sitokrom P 450 -oksidoreduktase dan glukuroniltransferase. Perwakilan klasik dari asam barbiturat yang hilang - barbіturati, masuk juga ke grup qiu diazepam, karbamazepin, rifampisin itu di.

2. spektrum vuzkoy dan diy, untuk merangsang salah satu bentuk sitokrom P 450 - karbohidrat polisiklik aromatik ( metilkolantrena, spironolakton), etanol.

omong-omong, etanol merangsang sintesis isoform P450 2E1 (alkohol oksidase) yak mengambil nasib metabolisme, etanol, nitrosamin, parasetamol dan n.
glukokortikoid Menginduksi isoform P 450 3A.

Ingibitories oksidasi mikrosomal terkait dengan bagian putih dari sitokrom atau heme. Bau pada:

1. manusia serigala

• langsungbuatan sendiri- gas kotor ( BERSAMA), antioksidan,
• tidak langsungbuatan sendiri, Untuk menanamkan melalui produk industri metabolisme mereka, karena mereka mengatur kompleks dengan sitokrom P 450 - eritromisin.

2. tidak bisa ditawar ngіbіtory - alopurinol, Aminazin, progesteron, lisan kontrasepsi, teturam, fluorourasil,

Penilaian reaksi fase 1

Penilaian oksidasi mikrosomal dapat dilakukan dengan metode berikut:

• nilai aktivitas enzim dalam biopsi,
• dari farmakokinetik obat,
• untuk penanda metabolik tambahan ( tes antipirin).

tes antipirin

Obstezhuvaniy priymaє vrantzі natchesertse amidopirin dengan rozrahunku 6 mg / kg vagi. Kumpulkan 4 bagian bagian dalam interval 1 hingga 6 tahun, 6-12, 12-24 dan 45-48 tahun. Obsyag sich vimіryuєtsya. Chi tidak berubah, setelah 24 tahun, pembantaian disentrifugasi atau disaring. Konsentrasi 4-aminoantipirin dan metabolisme N-asetil-4-aminoantipirin pada penampang lebih lanjut terungkap.

Bilky dari sitokrom P450 orang adalah keluarga besar dari 56 enzim yang berbeda, yang dikodekan oleh gen CYP yang berbeda. Semua enzim P450 - batu bata hati yang mengandung heme; Fe+2 dalam heme memungkinkan untuk menerima elektron dari donor elektron, misalnya nikotinamidadeninucleotide phosphate (NADP), sirki.

Pada saat bagatokh lykarsky zasobiv pid untuk sitokrom P450 ditambahkan ke molekul gugus hidroksil. Seluruh proses ini disebut metabolisme cairan fase I - pengenalan kelompok kutub yang lebih besar ke gudang, yang akan memberikan akses mudah ke kelompok kecil. gugus hidroksil, Diterima dalam fase I, melintasi titik masuk ke cairan dalam gugus karbohidrat atau asetil, untuk mendetoksifikasi proses likarik dan secara signifikan mengurangi munculnya minuman keras (fase II metabolisme cairan).

sitokrom P450 dikelompokkan menjadi 20 famili menurut homologi ujung asam amino. Tiga keluarga - CYP1, CYP2 dan CYP3 menggantikan enzim yang tidak spesifik untuk substrat dan mengambil bagian dalam metabolisme sejumlah besar bahasa asing (xenobiotik), termasuk kebocoran. Terutama penting untuk farmakogenetik adalah jumlah gen (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 dan CYP3A4);

hanya CYP3A4 inklusi dalam metabolisme 40% dari semua jenis makanan, yang dapat digunakan dalam pengobatan klinis. Selain itu, gen CYP yang kaya bahkan lebih polimorfik, dengan alel, yang mungkin merupakan pewarisan fungsional nyata untuk reaksi terhadap terapi obat. Alel CYP dapat menghasilkan hingga siang hari, mengubah atau mengubah aktivitas enzim, menyuntikkan ke tingkat metabolisme bagatokh lykarsky zasobiv. Misalnya, CYP2D6 adalah sitokrom utama pada fase pertama metabolisme, aktif lebih dari 70 kali selama 70 tahun. Ada 26 alel yang dijelaskan dalam gen CYP2D6, yang dapat ditambahkan ke aktivitasnya, menurunkan, menyerap atau memajukan (blok).

Merindukan mutasi untuk mengurangi aktivitas sitokrom sitokrom; alel, yang aktivitasnya pada siang hari meningkat, disebabkan oleh mutasi pada penyambungan atau pada bingkai. Adapun mereka, alel CYP2D6 * 1XN adalah serangkaian salinan polimorfisme numerik alel, karena gen CYP2D hadir dalam tiga, kurang lebih salinan dalam satu kromosom. Yak dan meluncur bulo ochikuvati, salinan untuk menghasilkan aktivitas enzim yang tinggi. Ada lebih dari selusin alel, yang tidak sesuai dengan fungsi perpustakaan dan digunakan sebagai tipe liar. Pengembangan kombinasi beberapa kelas alel harus diproduksi hingga indikasi aktivitas metabolisme terkecil, untuk mengembangkan kombinasi kombinasi ini lebih buruk dan tidak mencukupi. Anda dapat melihat tiga fenotipe utama: metabolisme normal, menurun dan cepat.

INDIVIDUUM ZI MENGURANGI metabolisme mungkin ada risiko yang jelas dari akumulasi rіvnya lіkіv beracun. Dengan metabolisme yang cepat risiko kurangnya efek dalam kasus dosis ganas, tidak memadai untuk persiapan dosis terapeutik obat dalam darah.

ular enzim sitokrom P450 Penting tidak hanya untuk detoksifikasi obat, bau busuk juga dapat berperan dalam pengaktifan obat. Misalnya, kodein adalah obat yang lemah, yang akan menyebabkan penyakit karena penyakit diubah menjadi morfin - metabolit aktif dalam perubahan 10 kali lipat.

mengubah ke visiє enzim CYP2D6... Individu dengan metabolisme rendah, menyerap alel aktif kedua dalam gen CYP2D6, tidak mengubah kodein menjadi morfin, sehingga mereka mengambil sedikit terapi coryza. Saya, navpaki, untuk pasien dengan peningkatan metabolisme kodein dosis rendah bisa menjadi racun.

Umum dan cepat metabolisme mungkin lebih dipercepat, lebih sering untuk pembentukan farmakogenetik dalam pengobatan genetik yang dipersonalisasi. Frekuensi sitokrom P450 bagatech alelices berbeda pada populasi yang lebih tua. Misalnya, fenotipe dengan metabolisme umum CYP2D6 terdapat pada 1 dari 14 orang Eropa, jarang terjadi pada orang Mongolia dan secara praktis terdapat pada orang Indian Amerika dan Oseanik. Peringkat analog alel karena metabolisme umum gen CYP2C19 mungkin berbeda, bervariasi dari 3% di Eropa dan hingga 16% di semua Mongoloid, yang mungkin memiliki metabolisme umum.

Sitokrom P450, famili 2, subfamili C, polipeptida 9 (CYP2C9). Mutasi terungkap A1075C (Ile359Leu)

Nama gen -CYP2C9

Lokalisasi gen pada kromosom- 10q23.33

• *1/*1
• *1/*3
• *3/*3

Kinerja populasi

alel CYP2C9 * 3 bertemu dengan orang Eropa dengan frekuensi 6%.

Asosiasi penanda dengan metabolisme obat

Tindak lanjut untuk pengembangan kemanjuran fisiologis asupan obat: antikoagulan oral kelas kumarin (warfarin), sulfonilsecovin lama, analgesik non-narkotika (tenoxiprofen, lurroxin

Informasi umum tentang berita

Untuk pengurangan dan pengobatan penyakit tromboemboli, obat warfarin ("Coumadina") sering digunakan. Ini ditujukan untuk masuk sepele dalam serangkaian pasien yang terikat pada laring darah, serta selama periode operasi dengan metode mendapatkan trombus dalam kasus intervensi bedah. Seringkali praktek obat ini digunakan untuk orang yang telah menderita penghinaan, infark miokard.

Untuk mencapai efek obat, diperlukan bioaktivasi organisme (transformasi menjadi bentuk aktif) dalam sel hati (hepatosit) oleh sistem enzim P450 (CYP). Geni, yang mengkode enzim, polimorf, dan sering terdengar alele, yang mengkode pembentukan enzim dengan penurunan fungsi di dalam atau di luar hari.

Pada aktivitas sitokrom, selain kekhasan budov dan kodifikasi geni, pejabat tersebut, seperti vik, masa tila, cara hidup, panggilan kecil yang hebat, fitur khusus anak-anak, remaja, penggunaan narkoba, ditambahkan. Faktor-faktor ini bertanggung jawab untuk perumusan fitur individu dari enzim robot P450 dan sifat metabolisme tingkat yang lebih besar. Enzim kepala biotransformasi antikoagulan tidak langsung isoenzim menjadi sitokrom P450 CYP2C9.

gen CYP2C9 terlokalisasi pada kromosom ke-10 pada jarak 10q23.33. Temukan opsi gen (aleli) CYP2C9, SCHO koduyut persetujuan enzim dengan penurunan fungsi sehari-hari. Varian gen yang tidak menggantikan adenin untuk sitosin pada posisi 1075 (A1075C), menyebabkan penurunan aktivitas metabolisme enzim dan CYP2C9 * 3. Dengan demikian, enzim disintesis dengan perubahan fungsi, yang aktivitasnya menjadi kurang dari 5% dari aktivitas enzim * 1. Varian utama (tidak berubah) dari gen dikenal sebagai CYP2C9 * 1.

Genotipe yang paling melebar, yang memperbesar metabolisme normal warfarin dan mulai, seperti CYP2C9 * 1 / * 1.

penanda genetik CYP2C9 * 3(Genotipe * 3 / * 3 * 3 / * 1) pembalut karena perubahan aktivitas fungsional enzim sitokrom P450, yang mengurangi efisiensi pemberian warfarin ke tubuh. Kehadiran alel pasien * 3 untuk menghasilkan overdosis aktivitas isoenzim sitokrom, sehingga efek antikoagulan obat meningkat hingga 7 kali dan dapat berfungsi sebagai alasan untuk pengembangan aliran darah yang dipercepat, seperti